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2016年7月病毒学领域前沿速递

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小编编译和整理了一下2016年7月发表的病毒学领域的重大发现,经一番编译和 整理后,现汇集于此,分享给大家。

1. PLoS Pathog:揭示登革热病毒蛋白NS1导致血管泄漏机制

登革热病毒(DENV)的非结构蛋白1(NS1)是被感染的宿主细胞分泌的唯一的病毒蛋白。高水平的NS1存在于患有严重登革热疾病的病人血液中。NS1在病毒复制和与人免疫系统的相互作用时发挥着多种作用。最近,多个研究小组发现NS1能够让血管具有更强的渗透性,并且导致血管发生泄漏。

内皮细胞形成血管,并且在它们的表面上产生一种被称作内皮细胞糖萼层(endothelial glycocalyx layer, EGL)的胞外层。最近的研究已证实EGL在调节血管渗透性中发挥着重要的作用。 在一项新的研究中,研究人员发现NS1结合到内皮细胞上,能够破坏EGL的完整性,导致它的关键组分降解和脱落。比如,接触NS1导致EGL上的唾液酸被移除。他们还发现NS1通过改变硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycan)的产生和脱落来破坏EGL。NS1并不直接干扰EGL,但会诱导人体内的酶执行这些EGL变化。他们能够证实尽管存在NS1的结合,但是阻断这些酶的药物能够阻止EGL受到的破坏和内皮细胞渗透性。

此外,研究人员还发现来自4种DENV血清型的NS1都产生一致性的EGL变化和血管泄漏,但是西尼罗河病毒的NS1不会产生这些影响。(PLoS Pathogens, 14 July 2016, doi:10.1371/journal.ppat.1005738)

2. PLoS ONE:唾液传播的HHV-6A病毒或导致女性不孕

来自意大利的研究人员最近发现证据表明一种通过唾液传播(比如接吻)的病毒可能与女性不孕有关。该研究不仅提示下次再与别人接吻的时候要三思,还为一些无法生育的女性提供了新的希望和治疗选择。

这种被称作HHV-6A的人类疱疹病毒不是首次被发现与接吻有关,但是与女性不孕之间的关联性尚属首次发现。来自意大利费拉拉大学的研究人员对30名因未知原因出现生育问题的女性进行了检测,发现13人(大约43%)存在子宫内HHV-6A感染。而对照组的36名健康女性并未检测到人类疱疹病毒。

在这项研究中,所有携带HHV-6A病毒的女性都存在异常高水平的细胞因子,这些信号分子不仅能够帮助细胞间交流,还对受精卵和胎儿的发育有至关重要的影响。

研究还发现携带病毒的女性体内雌二醇水平非常高,研究人员认为这种激素可能通过某种方式触发了HHV-6A感染。如果科学家们能够弄明白如何治疗这种病毒感染,不孕女性将有望重新获得生育能力,而不需要借助昂贵且过程复杂的体外受精。(PLoS ONE, 1 July 2016, doi: 10.1371/journal.pone.0158304)

3. JVI:科学家发现不同类型逆转录病毒的结构并不相同

近日在一项最新研究中,来自美国明尼苏达大学的研究人员通过研究发现,大多数类型的逆转录病毒或许并没有相同的病毒结构,相关研究刊登于国际杂志Journal of Virology上。

研究人员分析了包括HIV和HLTV-1在内的7种类型的逆转录病毒,HLTV-1是一种引发T细胞白血病的逆转录病毒,同时研究者还检测了感染鸟、小鼠、黑猩猩和鱼类的逆转录病毒如何引发癌症或免疫缺陷综合征。Louis Mansky博士说道,每一种逆转录病毒都具有不同的结构特性,而且每一种病毒都会以不同方式来组装病毒颗粒。此前很多研究者猜测所有逆转录病毒都和HIV一样,但实际上并非如此。研究者指出,当研究逆转录病毒以及开发新型抗病毒疗法或疫苗时,并不能以一刀切的方法来研究。(Journal of Virology, published online: 29 June 2016, doi: 10.1128/JVI.00666-16)

4. Nat Commun:揭示HCV新的致病机制

迄今为止,人们已知在被HCV感染的宿主细胞中,信号肽肽酶(signal-peptide peptidase, SPP)对未成熟的HCV核心蛋白的切割在HCV病毒颗粒形成和产生病理性肝脏症状中发挥着重要作用,但是这种作用机制的细节仍是未知的。

在一项新的研究中,日本研究人员发现当抑制SPP时,HCV颗粒形成下降,而且病理性肝脏症状得到改善。

γ-分泌酶和SPP具有相类似的蛋白酶酶活性位点。基于此,研究人员从γ-分泌酶抑制剂中发现一种化合物抑制SPP,这意味着该化合物也是一种SPP抑制剂。他们也发现未成熟的HCV核心蛋白在未被SPP切割时,会被酶TRC8识别,从而被快速地降解。如果这种降解过程受到抑制,那么产生的内质网应激(endoplasmic reticulum stress)会强烈地诱导细胞损伤。内质网在蛋白生物合成中发挥着至关重要的作用。在内质网处于应激状态时,在那里合成的蛋白不能够正确地折叠,因此导致细胞损伤。

这种降解过程能够被认为是新合成蛋白的一种质量控制机制。当研究人员将这种SPP抑制剂注射到模式小鼠体内时,HCV病毒颗粒产生显著下降,而且胰岛素耐受性和脂肪肝等HCV病理症状得到改善。(Nature Communications, published 04 May 2016, doi:10.1038/ncomms11379)

5. Nature:埃博拉病毒糖蛋白的结构

来自英国牛津大学的David Stuart 及同事发表了埃博拉病毒糖蛋白的第一个无配体结构。该糖蛋白是负责宿主细胞附着和膜融合的惟一病毒蛋白,因此从逻辑上来说也是抗病毒药物研发的一个靶标。

他们还确定了该糖蛋白在与两种以前被发现对埃博拉病毒复制有抑制作用的药物(这两种药物分别是toremifene 和ibuprofen)所形成的复合物的结构,从而有助于了解这些药物是怎样抑制病毒与核内体膜(endosomal membrane)融合的。(Nature, 07 July 2016, doi:10.1038/nature18615)

6. 聚焦寨卡病毒

(1)2016年7月14日,瑞士研究人员通过研究ZIKV感染患者的记忆T细胞,仔细分析了寨卡病毒特异性的免疫反应和与登革热病毒的交叉性免疫反应。抗寨卡病毒NS1蛋白的抗体是寨卡病毒特异性的,可被用来开发血液诊断工具。相反,抗寨卡病毒E蛋结构域I/II(EDI/II)的抗体存在交叉反应,而且较差地中和有效增强的寨卡病毒感染和登革热病毒感染。最强效的中和抗体是寨卡病毒特异性的,靶向结合传染性寨卡病毒E蛋白EDIII结构域上的抗原决定簇。一种EDIII特异性的抗体保护小鼠免受致命性寨卡病毒感染,从而有潜力用于抗体疗法之中。(Science, published online:14 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf8505)

(2)2016年7月27日,来自华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员开发出6种强力结合到寨卡病毒上的小鼠单克隆抗体,而且在这些抗体中,有4种抗体(ZV-48、ZV-54、ZV-64和ZV-67)是寨卡病毒特异性的,能够在不同程度上中和寨卡病毒非洲毒株、亚洲毒株和美洲毒株感染。

随后,他们利用一种X射线衍射晶体分析法着重研究它们的结合位点,发现ZV-54和ZV-67结合到寨卡病毒囊膜蛋白(E蛋白)结构域DIII的侧脊区上,ZV-48和ZV-64结合到寨卡病毒的E蛋白结构域DIII 的C-C’环上。

在寨卡病毒感染模式小鼠体内开展的被动转移研究揭示出DIII侧脊区特异性的中和抗体ZV-54和ZV-67广泛地中和ZIKV感染,而且保护小鼠免受感染。(Cell, Published online: 27 July 2016, doi:10.1016/j.cell.2016.07.020)

(3)几乎所有病毒都需要一种称之为解旋酶的蛋白质来进行复制。寨卡病毒解旋酶是一种“马达”蛋白(一类具有驱动能力的蛋白质),它通过水解三磷酸核苷将化学能转换为机械能,从而实现对双链核酸的解链功能。来自天津大学的杨海涛团队利用X光单晶衍射技术成功获得了寨卡病毒解旋酶执行功能和结合底物时的3D图像。该团队在原子分辨率水平上展示了寨卡病毒解旋酶、三磷酸腺苷和金属催化离子形成的三元复合物的空间结构。此外,研究人员还成功捕捉到了寨卡病毒解旋酶结合ATP以及金属离子的中间状态,这是首次揭示黄病毒家族(一种蚊媒病毒,包括寨卡病毒、登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒等)解旋酶与天然底物ATP结合时的结构。

为了探究寨卡病毒与其他黄病毒属成员在复制机制上的差异,研究人员还解析了寨卡病毒解旋酶与基因组RNA结合时的复合物三维结构。他们发现,一个贯穿解旋酶的通道负责“抓住”RNA。令人吃惊的是,寨卡病毒解旋酶在结合RNA后会经历显著的构象变化,而这种构象变化与登革热病毒的解旋酶截然不同。(Protein & Cell, First Online: 18 July 2016, doi:10.1007/s13238-016-0293-2)

(4)2016年7月19日,来自美国北卡罗来纳大学的研究人员发现,之前感染过登革热病毒的人体内含有抵抗寨卡病毒的抗体。这种抗体疗法不会产生终生免疫,但是可作为一种短期有效的工具,阻止人们在疾病爆发期间感染上寨卡病毒毒株。(mBio, 19 July 2016, doi: 10.1128/mBio.01123-16)

(5)在一项新的研究中,来自美国诺特丹大学的研究人员预计在当前的寨卡病毒流行的2到3年后,在拉丁美洲和加勒比海地区,有多达0.93亿人,包括160万孕妇,处于感染的风险之中。(Nature Microbiology, Published online: 25 July 2016, doi:10.1038/nmicrobiol.2016.126)

(6)在过往的案例中,寨卡病毒被确认在精子中的最长存活期为62天。近日,英国知名医学杂志《The Lancet》刊文称,最新病例证实感染了寨卡病毒(Zika Virus)的男性在感染93天后,其精子内仍残留有病毒。这名27岁的法国男性在2015年10月至11月期间前往泰国旅行时感染了寨卡病毒,之后出现了寨卡热的相关症状。研究人员在2016年3月发现其精子的寨卡病毒检查结果呈阳性。寨卡病毒可致新生儿小头畸形,主要在巴西、委内瑞拉等中、南美洲国家流行。

(7)破天荒,寨卡病毒第一次由女性传递给男性

所有之前性传播的病例都是由去过寨卡病毒爆发地区的男性传递给未被感染的女性或者男性性伴侣的。类似的案例至少在11个国家被报道过,包括美国和法国。寨卡病毒的宿主是埃及伊蚊,这种蚊子生活在热带,除了传播寨卡病毒,还传播登革热、基孔肯雅病和黄热病。而寨卡病毒通过性传播的能力使得它能够在热带以外的地区立足存活。

纽约健康部门周五 (2016年7月15日)报道了第一例寨卡病毒通过性传播方式从一名女性传递给她的男性伴侣,这引起了广泛的关注。这种病毒通常是通过蚊子的叮咬传播的。

科学家说这可能需要花费数年的时间来彻底弄清感染了寨卡病毒的个人能够传播这种病毒多久,美国的研究者正在研究这种病毒能够在男性的精液存活多久以评估相关风险。

(8)来自美国国家卫生院(National Institutes of Health)所属的国家过敏症和传染病研究所(NIAID)的研究人员在一项研究中发现,接种单个寨卡病毒毒株应当足以抵抗遗传多样性的寨卡病毒毒株。(Cell Reports, doi:10.1016/j.celrep.2016.07.049 )

7. JVI:首次证实HIV确实来自猩猩

人们普遍认为HIV(人免疫缺陷病毒)是由非洲的猩猩传染给人。但一直没有直接的证据证实猩猩SIV(猴免疫缺陷病毒)可以传染给人。来自美国内布拉斯加大学林肯分校(University of Nebraska Lincoln)的一项新研究首次观察到猩猩SIV病毒感染人体细胞。

研究人员让小鼠携带人的免疫细胞(T细胞),然后用猩猩SIV病毒(有几种,有的是HIV的前身,有的和HIV没关系)感染小鼠,所有的SIV病毒都成功感染小鼠的人体免疫细胞,并发生突变,快速繁殖。这些可以感染人的SIV病毒有HIV的前体(HIV的祖宗),也有与目前流行的HIV没有关系的SIV(HIV病毒的祖宗的兄弟)。HIV前身的SIV病毒通过意外的血液或体液(打猎,伤口?)从猩猩传染给人类,造成现在HIV的大流行。

该研究证实了HIV病毒确实来自猩猩,这可能是很多大爆发的传染病的共同路径–从动物到人,某些病毒“突变型”在从动物到人后,在人际间传播。(Journal of Virology, Posted online 15 June 2016, doi: 10.1128/JVI.00860-16)

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