用科学的态度看待疫苗
让公众更了解疫苗!

民生证券关于疫苗行业研究报告

2016年中国疫苗行业市场规模达到200亿美元

疫苗是每个人都脱离不开的公共医疗产品。一个人可以不打针,可以不输液,可以不吃中药乃至西药,可以不适用医疗器械或诊断试剂,但是出于计划免疫的强制推行,每一个人都要消费疫苗产品。

拯救疟疾,我们可以做得更多

屠呦呦获得诺贝尔奖令每一个中国人感到激动与欣慰。中国作为青蒿素的发现方及最大的生产方,为控制和战胜疟疾作出了世所瞩目的贡献。以青蒿素类药物为基础的联合疗法(复方)已经成为WHO抗疟疾的标准疗法。特别是在恶性疟疾的重灾区非洲,青蒿素已经拯救了近百万的生命,疟疾死亡率已经下降六成以上。

但是,疟疾依然是严重的公共卫生问题。仅今年前三季度就有约2亿新发病例,并有四十余万人死于这一可预防的疾病。据WHO估计全球约有32亿人,即近乎一半的人口面临着疟疾风险。屠呦呦在诺贝尔演讲中提到,得不到青蒿素复方药物治疗的疟疾患儿仍达5600万到6900万之多。

更令人忧心的是,抗疟药耐药性反复出现。青蒿素的成功在于缓解了上世纪七八十年代疟疾对氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶等前几代一线药物的耐药性难题。但近年来,在大湄公河次区域的5个国家(柬埔寨、老挝、缅甸、泰国和越南)青蒿素的耐药问题再一次为人们敲响了警钟。特别是在非洲少数地区也出现了抗药性,屠呦呦认为这些情况都是严重的警示。

仅使用口服青蒿素单一疗法是疟原虫对青蒿素及衍生物出现耐受性的主要影响因素。当患者接受单一疗法时,因临床反应及其他原因,很容易在疟疾症状迅速消失之后而中断治疗。疗程不完整使得患者的血液中仍会残存寄生虫,这些耐药性寄生虫通过蚊子继续传播给另一个人。目前WHO已敦促疟疾流行国家的监管当局采取措施,停止生产和销售口服单一疗法。

实际上,WHO推广的是青蒿素复方治疗方法在内的综合防治体系。WHO除了对抗疟药物耐药性进行常规监测,协助各国努力加强统计工作和治疗交流之外,还大量使用预防性手段进行疾病传播干预,减少了近七成疟疾病例。在非洲,已累计发放10亿顶以上的杀虫剂处理帐篷,推广并应用了快速诊断检测,并将杀虫剂作为重要控制手段。以防为主,以治救人。

与青蒿素并肩战斗的会是疫苗吗?由于短期内不会有任何替代性抗疟药,如果对青蒿素的耐药性扩散至其它广大地区,可能会造成极为严重的公共卫生后果。针对相关情况,多家大型药企一直对抗疟疾疫苗有大额投入。葛兰素史克(GSK)研发的疟疾疫苗RTS,S(在欧洲的商品名为Mosquirix)率先于今年7月份在欧洲获准上市。

Mosquirix获得了WHO的重视。RTS,S由RTS和S两种免疫原蛋白组成,辅以GSK特有的AS01佐剂,疫苗专门针对恶性疟原虫而对间日疟原虫无效。在十月下旬,WHO免疫战略咨询专家组(SAGE)和疟疾政策咨询委员会(MPAC)联合推动RTS,S在非洲的试点实施,以保护非洲儿童免受疟疾的致命性影响。

挑战依然存在,疫苗也不是万能灵药。RTS,S的致命缺陷也影响了最终的应用。疫苗本身需要多次加强免疫注射为推广带来不便,除此以外,疫苗响应率低,面对疟原虫表面不同的蛋白质变异类型无能为力,疗效不及预期。相似的问题在许多成熟和新研发的疫苗中往往也有发生,疾病的进展,将一直呼唤新的防治手段。优秀的创新疫苗亦将颠覆过去的市场格局。

历史悠久的“四高”行业。

最经典的公共卫生解决方案

疫苗是每个人都脱离不开的公共医疗产品。一个人可以不打针,可以不输液,可以不吃中药乃至西药,可以不适用医疗器械或诊断试剂,但是出于计划免疫的强制推行,每一个人都要消费疫苗产品。

疫苗是什么?科学的定义讲,疫苗是针对某一特定疾病,通过主动获得免疫能力进行预防的生物制品。通俗来讲,疫苗使人们通过主动接触病源成分减少发病可能。现代疫苗学自琴纳、巴斯德、汤飞凡等一代代工作者研究发展,至今已有两个多世纪的历史,成功消灭了多种曾经令人闻之色变的流行疾病。

疫苗有多种分类方法。从我国管理角度分为一类疫苗和二类疫苗。从使用本质角度分为预防性疫苗和治疗性疫苗,后者机理尚未完全明确,国际上主要仍处于先期探索阶段,本文中不做讨论。在目前上市的疫苗中,从功能来源角度可分为细菌性疫苗、病毒性疫苗、类毒素疫苗、亚单位(组分)疫苗、多糖结合疫苗以及联合疫苗,从生产技术角度可分为减毒疫苗、灭活疫苗、基因工程重组疫苗、合成肽疫苗等等。

疫苗的防控效果强,安全性高,是公共卫生系统中效费比最好的手段之一。疫苗免疫在预防性医学中最基础、成效最好、推广最便捷,却又因为其低廉的成本、广泛的应用、更好的群体安全等等低调特质而远离新闻媒体的眼球。

人们往往忽视疫苗免疫的重要性。不同于坚持锻炼、戒烟等等健康生活方式的难以坚持,也不像禁绝红肉预防结直肠癌所带来的生活水平下降,疫苗免疫可以类比于空气,只有雾霾和窒息——即只有出现安全问题和短缺的情况下才能博取人们的关注。

疫苗一般只存在轻微的副反应,如个别出现的发热、局部红肿,和极其罕见的伴生病例。而疫苗取得的成果包括消灭天花,基本消灭脊髓灰质炎,减少九成的麻疹和新生儿破伤风等等。以脊灰疫苗为例,其严重副反应——疫苗衍生麻痹(VDPV)发生率在亿分之一水平,在全球造成的总病例约为目前已经极少(仅在两个国家)的野生流行患病比例的三十分之一。

高壁垒、高投入、高周期、高毛利

疫苗行业属于高度行政监管行业,从研发、生产、流通、销售和售后安全等各个环节都受政府主管部门严格监管和控制。相关监管部门包括卫计委、药监局(CFDA)、中检院以及疾控中心(CDC),以各级药监局为主。

相对于传统中药和化药行业,疫苗(生物制品)行业整体技术水平相对较先进,法律法规相对更严格,生产条件也更为严苛。在遵守GMP、GCP、GSP、《药典》、《药品管理法》、《药品注册管理办法》等管理体系的基础上,疫苗产品还要遵守《生物制品批签发管理办法》、《疫苗储存和运输管理规范》、《疫苗流通和预防接种管理条例》、《预防接种工作规范》与《预防接种异常反应鉴定办法》等的控制管理。

从研发端,疫苗行业与其他制药企业同样受制于漫长的研发周期。以葛兰素史克(GSK)为例,疫苗临床前研究可长达十年,主要临床期(临床二期到获批)一般在4-7年,注册与推广在一年以上。国内新药研发也在8-10年,从研发基本结束到上市一般需要5年以上的时间。高额的研发成本、漫长的研发周期使得兼并成为跨国大型企业的生存之道。

各大公司在疫苗行业并购的投入更是令人瞩目,大额交易频发。2014年GSK大手笔同诺华(Novartis)、礼来(EliLilly)进行三方资产互换,GSK将其肿瘤事业部整体出售给诺华,收购诺华除流感疫苗外的全球疫苗业务,同时与诺华成立合资公司置入各自的消费者保健类产品,而诺华将旗下的动物保健业务出售给礼来,形成了制药行业近年来最大最复杂的洗牌。

此外,疫苗研发领域较为狭窄,新产品竞争激烈。国内目前疫苗产品有44个品规,绝大多数都有境内公司自产,且根据新药典部分老的品规亦将面临退市。放眼全球,真正的全新产品标的只有登革热(本周刚刚获批)、HIV(理论研究仍有争论)、单纯疱疹病毒、绿脓杆菌等几种。新疫苗的高利润与研发的高周期高风险往往导致厂商集中和跟风申报临床。

从生产端,产能利用率整体较低、毛利率较高是疫苗厂商的主要特点。按照规定一条生物制品生产线只能生产一个配方品种的产品,同时受到GMP检查、认证周期长影响,集中招标采购具有时间特征,生产条件受季节影响,夏季、春节期间开工率低等特点,都造成了疫苗行业独特的生产节奏与特征。

受到供销影响产品产能利用率参差不齐。医药经济报调查显示,使用哺乳动物细胞培育体系的所有生物制药商的产能利用率目前为68.8%,而使用微生物发酵的产能利用率则仅有60.5%。从黄海机械资产重组报告书亦可发现,长春长生各产品线产能利用率从5%-120%不等,总产能利用率基本在70%以下。行业整体产能利用率偏低。根据较长的生产周期和销售特点,企业一般采用单词大批量生产的模式。

同时,生产毛利率高,边际效应明显。生产所需外部能源仅包括水电和蒸汽(亦有相当部分厂商自行配置蒸汽发生系统)。细胞培养相对价格较为低廉,主要原材料成本在包材和个别特殊原材料(如小牛血清)。固定支出大,厂房车间、培养与纯化设备折旧成本与销售成本不容忽视。造成行业毛利率极高,普遍在70%以上。极高的时间成本与较低的单位生产成本成为疫苗行业特征。

从销售端,统一采购与地域割裂在疫苗行业更为突出。相比于处方药,疫苗的采购更具备计划性和统一性。一类疫苗由各省CDC或省卫生厅集中采购,自前一年12月至当年2月间组织招标;二类疫苗销售对象目前已经放开,各级CDC、接种单位及有资质的疫苗经销企业均可自主采购经销。受到历史采购影响和各地扶植政策,本地生产企业往往在本地招标中占有一定优势。

高壁垒、高投入、高周期、高毛利成为疫苗企业的重要特征。GMP认证、新产品研发周期长,基础设施投入大,同时由于产品附加值高而原料成本低廉,为取得超额利润,大多数企业倾向选择扩大产能。高毛利与高研发、生产周期共同导致了行业的高成本,反过来继续垫高了行业壁垒,并使得国内外企业往往倾向于走向垄断方向。

凛冬正寒——高速发展或陷瓶颈

我国疫苗行业整体增长迅速,总体规模从2010年的90亿元增长到2014年的200亿元,年均增长率达到22%。高于同期医药工业整体复合增长率,也高于生物制药行业平均水平。全球疫苗市场整体增长6%,达到250亿美元,据EvaluatePharma估计,市场整体与2020年将达到380亿美元。

但行业增速受到经济环境整体压力影响,根据统计局数据,生物制品行业2014年主营业务收入累计同比增长13.95%,较去年同期的17.46%下降3.51个百分点;利润总额累计同比增长11.82%,较去年同期的13.17%降低1.35个百分点,以上数据在15年个别月份甚至降为个位数。另根据中检院批签发数据折算,疫苗行业总体产量自2013年起出现了逐步下滑。

随着国内疫苗企业加强研发和生产能力的同时,越来越多的跨国疫苗公司也在不断将其业务扩展到我国。2014年,默沙东(MSD)、辉瑞(Pfizer,通过原惠氏Wyeth产品)、葛兰素史克(GSK)、赛诺菲—安万特(Sanofi-Aventis,SA,通过旗下疫苗品牌线SanofiPasteur)等大型药企在国内均有疫苗销售。激烈的竞争进一步引发了业内的经营压力。

疫苗行业增速放缓的原因主要有四:一是国内外生产企业受到新版GMP标准影响进行了技术改造或停发了许可证,对个别企业造成了一定的生产影响;二是国内主要产品陆续进入更新换代阶段,新产品受制于产品研发周期所拖累;三是基于婴儿出生率下降和二类疫苗渗透率不高,整体需求有所收窄;四是产销比由扩大免疫计划、流感疫情和财政补助扩张共同造成的历史高位逐渐回落,各生产厂商生产计划趋于理性。

关于批签发和相关数据说明

根据《生物制品批签发管理办法》,所有在我国境内使用的疫苗产品无论其产地,均需获得中检院批签发放行,而进行批签发的前提是该疫苗获得了药品批准文号或者进口药品注册证。生物制品批签发制度,是中检院对疫苗质量的主要控制手段和主要管理领域,保障了国内外疫苗产品在临床角度的安全性达到统一标准。整个质量体系在国际上相对完善高端,通过了WHO的验证和去年刚刚完成的复检。

中检院是中国食品药品检定研究院的简称,直属于国家食品药品监督管理局。出于国家对疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外生物诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品质量的考虑,CFDA授权中检院对每批制品出厂上市或者进口时进行强制性检验、审核的制度。通过生产末端—销售前的质量控制防止不合格的疫苗上市或者进口。

批签发制度也延长了生产企业和进口企业的生产销售周期,进一步推高了疫苗行业的高周期性。批签发周期约40至60天,而各疫苗产品生产周期差异较大。例如长春长生的冻干人用狂犬病疫苗和冻干甲肝减毒活疫苗整体生产周期较长,约7-8个月;冻干水痘减毒活疫苗和吸附无细胞百白破联合疫苗的整体生产周期约5-7个月;流感病毒裂解疫苗和ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗整体生产周期相对较短,约2-4个月。

批签发数据是我国目前疫苗行业唯一的宏观统计数据,由中检院发布。受到批签发周期的影响,该数据与实际生产有一定滞后性。同时,该数据只能代表各企业的生产能力,大于实际销售情况,更大于实际使用的注射水平。根据沃森生物招股说明,有:期初批签发合格库存量+本期批签发合格数量=本期销售数量+期末批签发合格库存量。

综合上文提到的原因,在当前疫苗市场环境下,批签发数据等同于各生产厂商生产计划实际执行水平,而该生产计划能较好的代表其最终销售情况与末端采购储备情况。本文中使用的批签发数据均来自中检院官方网站,并对明确标注规格的品种进行了人份化折算。

寡头垄断与垄断竞争

相比于美国ACIP指导—各州差异法规—健康组织的执行模式,我国采用了疾控中心—卫生行政系统的执行模式。国家统一控制计划内(一类)疫苗和并严格管理计划外(二类)疫苗,前者通过国家定价、免费供应、强制推行,后者在同等监管的基础上销售基本放开。一类疫苗属于低利润的寡头垄断,而二类疫苗属于高毛利的垄断竞争。

受到历史因素影响,我国一类疫苗市场主要由国有企业垄断。但是受制于体制和和惠及全民的公共卫生政策,疫苗行业的垄断并没有像能源通信行业带来超额利润。一类疫苗承载了更多的社会福利性质,政府和企业在保证安全性的同时需要对覆盖面、技术、价格等进行平衡。

二类疫苗属于自费疫苗,企业利润较高。自上世纪90年代初,以赛诺菲(SA)为代表的跨国制药企业获准进入我国国内,开辟了最早的二类疫苗市场。二类疫苗竞争相对激烈,新产品往往能够独得高额利润。众多民营企业往往通过销售起家,在转型生产的时候考虑到竞标实力和目标利润,通常选择二类疫苗作为研发方向。

一类疫苗:高覆盖、低利润、转型在即

一类疫苗之前长期由发改委定价,毛利率较低,但是2015年6月1日开始取消政府定价。受到历史因素影响,一类疫苗基本上处于寡头垄断,由国家财政拨款集中招标采购,需求比较稳定。

我国疫苗产品曾完全主要由卫生部下属的六大生物制品研究所(即现在的国药-中生集团)及地处昆明的中国医学科学院医学生物学研究所(昆明所,属于协和序列)提供。二者作为公共卫生系统的原组成部分,曾经承担了从生产到销售、储存的一系列任务,也因此背上了沉重的历史包袱。特别是前者,产品以一类疫苗为主,相对大而不强。

我国一类疫苗市场空间接近饱和,但仍存在替代性需求。目前一类疫苗接种覆盖率已经普遍超过95%,但在脑膜炎、麻腮风、甲肝等多个领域洗牌或刚刚开始。卡介苗、百白破、脊髓灰质炎等经典疫苗的更新换代也孕育着不小的机会。

二类疫苗:垄断竞争,创新者胜

二类疫苗的接种费用由受种者承担,可自由选择,自主定价。二类疫苗毛利率水平相对较高,市场化程度高,创新型企业受益最大,二类疫苗行业是典型的创新驱动,胜者通吃。我国二类疫苗以转让、仿制和bio-similar为主,厂商研发以me-too和me-better作为主流。

目前我国部分科研院所和创新企业的新疫苗研发已达国际先进水平。国家食品药品监督管理总局批准了昆明所的全球首个肠道病毒71型(EV71)灭活疫苗(人二倍体细胞)的生产注册申请。10月10号由中国军事医学科学院牵头研发的2014型埃博拉病毒重组疫苗在塞拉利昂正式进入二期临床,成为该型首个进入临床的疫苗,也成为我国首个成功在国外获得临床许可的疫苗项目。

外企进入我国的时间很长,且售价较高,全部属于二类疫苗。近几年受到政策影响和国内技术进步,整体销量占比有所波动。值得注意的是进口疫苗仍然受到幼儿家长追捧,终端销售/使用比例相对较高。

重点产品市场情况简析

一类疫苗由通过国家免费供应、强制推行。一类疫苗供应价格目前已放开,虽然受到CDC招标模式影响和历史惯性,价格尚未发生明显变化,但是受制于生产企业叫苦成本上升已久,未来提价仍可期待。

我国一类疫苗主要由中生集团和昆明所两个实体提供,直至08年二者的市场份额之和仍高达95%。随着扩大免疫计划大部分原二类疫苗转为一类疫苗,冲击了二者的垄断地位。2015年二者在一类疫苗领域仍占总批签发量的约四分之三。

一类疫苗垄断效应较强,但少数高端产品如乙肝、甲肝疫苗竞争已趋激烈,包括民企和赛诺菲(SA)等外国企业也有少量贡献。二类疫苗中部分与一类疫苗有所重合,总体属于竞争替代过程,主要包括了脑膜炎系列、麻腮风系列和破伤风及其联苗系列。脊髓灰质炎疫苗由于存在大的国家乃至全球战略规划,虽存在联合疫苗但短时间不会占主导地位。流感嗜血杆菌的联苗化也是重要趋势。水痘、肺炎、流脑、流感、狂犬疫苗处于真正的竞争状态。

脊髓灰质炎疫苗:脊髓灰质炎疫苗用于防治小儿麻痹,可分为减毒脊髓灰质炎疫苗(糖丸,OPV)和灭活脊髓灰质炎疫苗(IPV)两种,整体批签发量比较平稳。OPV存在昆明所的猴肾细胞和天坛生物人二倍体细胞两个来源,前者目前已转产灭活脊髓灰质炎疫苗,市场上目前仅有天坛生物一家供应商,天坛由于亦庄项目搬迁,2014年产量受到一定影响。

IPV来源包括昆明所与SA(少量,含联苗),昆明所转产灭活疫苗造成了产量下降。未来可能的供应商还要加上天坛生物、葛兰素史克(GSK)、科兴生物三家,但其中天坛生物是目前唯一申请了I\III型灭活疫苗的企业,国内强制免疫市场很可能仍受到昆明所和天坛生物两家垄断。

卡介苗:卡介苗即BacillusCalmette-Guérin,简称BCG,中文名称来自于其发明者卡氏—介氏。卡介苗针对结核杆菌,特别是用于预防婴幼儿肺结核。卡介苗生产历史悠久,技术相对稳定,目前完全由成都所、上海所垄断。产量随年份影响,偶有波动。

百白破(含白破、破伤风):预防幼儿破伤风、白喉和百日咳。目前市场竞争激烈,技术淘汰明显。市场供应商包括武汉所、长春长生(黄海机械)、天坛生物、北京民海(Hib联苗)、SA(Hib-IPV-DTaP五联疫苗),其中武汉所产量居前,长春长生产量也在发力增长,天坛生物由于搬迁和技术改造近两年没有生产产品。百白破目前主流采用了组分疫苗生产工艺,联合疫苗更是受到市场追捧。传统的单价、二价苗处于淘汰阶段,联合疫苗和新技术应用成为趋势。

乙脑疫苗:目前供应厂商包括成都所、武汉所、天坛生物、辽宁成大,减毒疫苗产量较高,由武汉所和成都所达成基本垄断,并且成都所承担出口任务。灭活疫苗由天坛生物和辽宁成大生产,天坛生物受亦庄基地搬迁15年上半年暂无产量。

乙肝疫苗:乙肝疫苗受到国家重视,我国作为肝炎大国,疫苗成为重要的防控手段。在加强了婴幼儿免疫的同时也在探索成人补种的可行性。乙肝疫苗属于重组疫苗,技术较为先进,市场利润较高,竞争也相对激烈。科兴生物作为唯一的甲肝乙肝联合疫苗生产商获得大量关注。乙肝市场竞争较为充分,受到之前的疫苗事件影响,康泰一段时间生产限于停滞,目前正逐步恢复产量。

甲肝疫苗:曾属二类疫苗的一类疫苗。麻腮风、乙脑、脑膜炎与甲肝等根据08年的《扩大免疫规划实施方案》由二类疫苗转为一类疫苗,出于历史原因往往仍包含着较多的竞争因素。由于甲肝技术较为先进,产品利润较高,昆明所、长春所、长春长生(黄海机械)、上海泽润(沃森生物子公司)、浙江普康、科兴生物、SA、MSD都处于市场混战之中,昆明所和科兴生物(含甲乙肝联苗)占比相对较高。

麻腮风疫苗(麻疹-风疹-腮腺炎,含麻疹、腮腺炎、麻-风、麻-腮):虽然生产厂商较多,包括天坛生物、上海所、兰州所、武汉所(12年以后已停止生产)、北京民海、科兴生物、浙江卫信(产品仅腮腺炎一种),但真正生产麻腮风三联疫苗的仅天坛生物和上海所两家,产量上也基本由这两家垄断。远期来看,单价麻疹和二价联苗迟早将进入淘汰过程。

脑膜炎疫苗(A群、A+C群):脑膜炎疫苗市场面临新产品大战。由于脑膜炎球菌其实包含A、C、Y、W135四个亚群,一类疫苗(A群和AC结合)远远不能满足需要,该项目也属于竞争激烈的领域,包括兰州所、武汉所、沃森生物、智飞生物、华兰生物、长春长生(黄海机械)、成都康华、无锡罗益、浙江天元等多家公司加入混战,目前兰州所凭借AC群疫苗和武汉所的A群疫苗占据了过半的市场,但是这种垄断正受到越来越多的新产品冲击,目前已有包括中生集团天坛生物及多家民企都在集中申报ACYW联合疫苗。

狂犬疫苗:狂犬病疫苗利润较高,市场竞争较为充分。狂犬疫苗的人群接种特点与其他疫苗有所区别,主要用于紧急预防。除经常暴露于狂犬病毒环境的从业人员外,一般在被抓、咬伤后接种狂犬疫苗。竞争厂商旋起旋灭,竞争度在二类疫苗中也较高。辽宁成大一直是重要的狂犬疫苗生产厂商。

水痘疫苗:水痘疫苗免疫效果较好,只需要一针注射。并且由于水痘后遗症相对较轻,未经接种的高领儿童接种渗透率较低,近年来病情爆发趋势较为规律,市场相对较小。水痘疫苗市场竞争较为平稳,位于长春的三家公司生产了绝大部分产品。

出血热、炭疽、钩端螺旋体疫苗:市场整体较小,后两项产量极少且极不稳定,个别年份甚至全无生产,分别由兰州所、武汉所储备。前者由长春所、浙江卫信、无锡罗益三分天下。三种疫苗仅限重点地区重点人群或者疫情发生时加强免疫,基本属于储备类,竞争也不激烈。

垄断与创新

疫苗行业企业往往倾向于向垄断方向发展。在国际上疫苗企业的集中度较高,GSK、辉瑞、MSD、SA四家企业瓜分了全球近80%的市场。大型药企之间兼并重组与合作共存,如赛诺菲与MSD通过合资公司赛诺菲巴斯德MSD(SPMSD)共同在欧洲销售,二者各持股50%。SPMSD年产疫苗超过8000万剂,是欧洲地区的主要供应商。

大型药企在研发上的投入很大,研发投入往往占10%以上,凭借创新达成并加强其垄断地位。新疫苗产品研发时间较长,从头开发一个疫苗新品种通常需要15年以上的时间。其中,疫苗临床评价占新疫苗总研发时间的一半以上,也是疫苗研发费用最高的阶段。据VaccinesEurope估计,仅2010年,各大药企在欧洲投入的研发经费就超过13亿欧元。

中生集团是我国疫苗企业最大的生产商,中生集团源自最早归属卫生部的六大生物制品研究所,以研发起家。历史上其下属各分公司独立性就较强,分公司之间业务重叠,内部竞争长期未达成整合。集团98年就推出了上市平台天坛生物,但整体上市路漫漫,长期处于混改概念标的,最终落地仍有距离。同时由于09年与国药集团合并之后双方由对等地位变为从属地位,而中生与国药其他子公司业务产品泾渭分明,双方缺乏整合。

中生下属六大研究所及天坛系,其中天坛生物为业内产量巨无霸,作为集团唯一上市平台控股长春祈健、成都蓉生,子公司的水痘疫苗和血液产品具有较高利润。武汉所是集团另一产研巨无霸,新建生产基地与天坛生物亦庄生产基地国内领先。上海所产品相对高利润,产量较为靠后。成都所出口方向较为明显,乙脑疫苗自06年起有着长期出口经验。长春所主要特色产品包括流感、甲肝、出血热。兰州所产品包括流脑、Hib、轮状疫苗等,同时也是中生重要的研发基地之一,成果较为突出。北京所可谓模糊中的模糊。现挂牌国药中生研究院(北京公司)、曾挂牌国药微谷公司。北京所换牌子很快,产品研发线也很多,但是本身不进行生产,作为主要的研发基地,未来的角色和转型值得期待。

寡头垄断与垄断竞争增长动力

凛冬已过,春风将至

我国疫苗行业的上一个高峰期在2008-2009年,受益于一类疫苗扩大和流感疫情。从09年至今处于一个较长期的下行过程。在此期间财政拨款基本保持稳定,各公司陷入研发周期缺乏新产品,销售价格受到调控控制,业内竞争激烈,部分技术落后的小型企业逐步被市场淘汰。

受到新版GMP要求影响,各大企业对原生产车间甚至对生产基地进行了改造与扩张升级。目前相关建设已基本结束,各大企业已储备了足够的产能,整体产能足以推动行业扩张。随着本轮多种新疫苗产品临床进入尾声,上市获批在即,新的发展与竞争即将到来,行业龙头和创新型企业将获得更多的机会。

制度改革的春风也在助力创新企业。相关法律法规已进入更新阶段。除了一类疫苗价格放开和刚刚推出的药品上市许可持有人制(MAH)之外,CFDA已经对《生物制品批签发管理办法》、《药物临床试验机构管理规定》等进行修订意见征集。根据目前器械、保健品、医疗机构制剂注册制度逐步改革推进的趋势,我们认为,随着医改的推进和必然到来的药品注册制改革,新的管理体系将为研发和创新带来更多的激励。

传统疫苗替代机遇值得关注。近年来,部分疾病重新产生了高发趋势。麻疹、百日咳都曾是人类公共卫生体系的手下败将,肺结核更是成就了卡介苗(BCG)的经典地位。借助成熟的经典疫苗,我国疾病防控工作成果曾有效维护了公众群体健康,现在却面对着诸多新增问题。

我国麻疹发病率在2013年、2014年持续上升,今年以来上升幅度继续加快,上半年死亡人数已超20人。百日咳近年来在全球范围多次复发,14年在美国的疫情造成十几名新生儿死亡。卡介苗的保护率屡创新低,更有着高达0%一80%的防护率地域差异,在近赤道地区保护能力显着下降。

暴发疫情带来机会

突发疫情往往为疫苗行业带来机会,特别是有利于有研发能力的创新型企业。近几年大范围流行的卫生突发事件频发,针对疟疾、麻疹、新型流感及禽流感、埃博拉出血热和中东呼吸综合征(MERS)的突发疫情一直都受到国际社会广泛关注。相关产品的研发和战略储备,都为疫苗企业提供了新的市场空间。

疫苗也需要与时俱进。受到选择压力的影响和时间积累效应,很多传染病积累了大量潜在变异点。特别是病毒性传染病。据估算DNA病毒的突变率为10-10~10-11,RNA病毒的突变率更是高达为10-3~10-4。以HIV病毒为例,各群基因序列差异超过45%,各亚型之间差异达30%,甚至个别亚型内部差异也高达10%-20%。乙肝病毒的多数重要位点变异频率也大于30%。针对不同的抗原生产新型疫苗以及对原有产品的技术改造都是有效的改善手段。

目前我国成年人免疫缺口严重。卡介苗对成年人失效一直引来引发学界担忧。同时,个别地区麻疹和甲肝在成年人中仍然存在着高携带率。国家规划一直对成年人缺乏系统性免疫防护的问题有所关注,随着健康中国概念在的落地,我们认为,一类疫苗扩容与二类疫苗获得更多财政支持都是可能发生的事件。

公共关系决定企业发展

二类疫苗往往需要企业维护更好的公共关系。出于缺乏专业知识,疫苗一直受到公众舆论和伪科学的挑战。更需要企业维护好公共关系,扩展产品市场。我国二类疫苗渗透率较低,市场空间广阔。而国际上针对成年人、老年人的二类疫苗市场增长迅速,渗透率可达40%-50%。

疫苗的推广受到公众认识的严重制约,反疫苗运动即为一例。相关反对古已有之,自天花疫苗开始就争论不断。由于健康领域贴近人民生活,在获得密切关注的同时也造成了各种不负责任的解读。如同对于转基因的挑战,疫苗也一直受到不当指责的困扰。在尼日利亚北部和印度北方邦曾出现全邦范围对脊灰疫苗的政治抵制。WHO为此做了大量的工作,发现问题不仅仅出于谣言,还出于文化和传统的不认同。

除了个人信仰与哲学观点的排斥外,疫苗本身有关的问题,例如出现安全事件和副反应加剧了人们对疫苗的不信任。例如:减毒脊髓灰质炎疫苗(OPV)免疫效果强于灭活脊髓灰质炎疫苗(IPV),接种简易,可以通过二次免疫提高人群整体免疫力,但是疫苗相关麻痹病例(VAPP)的存在,加强了部分人群的不信任。我国之前发生的疑似乙肝疫苗问题事件虽然最终结论符合偶发性(不具备批次一致性、缺乏直接因果联系),但仍然对公众造成了长期的心理影响,疫苗行业整体乃至乙肝防控整体形势也受到类似突发事件拖累。

近些年相关质疑受到各种途径的放大。许多上世纪的谣言被反复重新发掘和传播,包括天主教会对破伤风类毒素载体避孕疫苗的误读、着名的英国研究人员AndrewWakefield对麻风腮疫苗和孤独症研究的错误联系结论,都加重了人们的担忧。归根结底,反疫苗运动根源于非理性和对科学的不信任感,掺杂上对疫苗生产厂商、卫生防疫机构的不理解。

互联网改变了谣言的规模、传播速度和人们的接受水平。互联网使得人们可以更容易地阐述个人观点并将其传播到全世界,而错误观点和耸人听闻的标题往往可以走的更远。解决反疫苗运动和不信任情绪需要企业更有效的公共关系管理,而最终成果将有助于提高二类疫苗的销售情况。在这复杂而又可能出现反复的过程中,或为部分擅长推广和维护的企业提供了更多的发展机会。

二孩扩张市场总量

二孩政策有望直接扩张市场空间。疫苗因其强制性和不可复用性,行业发展与儿童人口增长高度正相关。按照国家免疫计划,所有的新生儿必须进行计划免疫接种,同时家长还会选择自费接种二类疫苗。针对当前结构政策和大多数疫苗有效期在三年以内的情况,公共卫生系统面对婴儿潮会提前增加采购储备。

我们预计2016年和2017年新生儿数量会有一个显着的上升。直接打开新生儿增量的一类疫苗市场空间。二类疫苗也会得到等比例增长,而且二孩家庭相对重视后代健康,二类疫苗有望获得更多的市场机会。

即使不计算二类疫苗渗透率的增加,我们估算疫苗行业总体将在2014年200亿销售总量的基础上仍将继续扩张。估计新生儿数量受到二孩政策刺激维持在1000万人以上。一类疫苗销售量获得全额增加,二类疫苗得以维持之前增加势头,疫苗行业整体在2016年有望继续维持20%的增速。

出口带动创新升级

WHO预认证与出口对我国企业打开大门。对于常用疫苗特别是广泛传染病产品,由于其公共卫生安全意义,WHO和GAVI出于整体考虑,往往会向发展中国家转移生产技术。同时,WHO也青睐发展中国家的低廉出厂价,有助于其对于扩大免疫覆盖范围。

我国疫苗管理体系目前在国际上相对高端完善,通过了WHO的认证和去年刚刚完成的复检。世界卫生组织(WHO)供应商预认证(WHOPre-qualification,简称PQ认证)是联合国于2001年启动的行动计划,用于扩大优先药物获取范围。目标是确保国际组织和NGO(如全球疫苗免疫联盟GAVI、盖茨基金等)采购药品的质量、疗效和安全性,并通过全球采购降低成本,增强发展中国家整体公共卫生水平。

国际合作与援助为疫苗生产企业以及与免疫相关的冷链、免疫供应链等服务商都提供了新的市场机会。GAVI首席执行官柏克雷认为中国在疫苗生产方面有成本低、市场大等优势,近年来无论在从事疫苗研究的科学家方面,还是所研究的产品,中国都取得巨大进步。柏克雷来华访问时希望加强GAVI与中国的合作,共同加强受援国卫生系统。

我国新版GMP和药典的实施,使我国企业整体质量控制水平跃上了一个新的台阶。虽然我国扩大免疫规划取得了显着的成效,但相比于欧美,我国在二类疫苗普及和研发方面还有很多问题:HPV疫苗距最终上市仍有距离,Hib、轮状病毒疫苗的推广与国外差距较大,部分新疫苗领域还需要进行追赶,创新企业仍有市场进入空间。

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1、天坛生物:传统国企受益一类疫苗革新

天坛生物是我国疫苗生产龙头企业。天坛生物是和昆明所唯二的脊髓灰质炎疫苗生产厂家。目前除了进口的赛诺菲巴斯德IPV疫苗和医学生物学研究所之外,天坛生物是最有可能的国产供应商。

IPV是WHO正在推进消灭脊髓灰质炎攻坚阶段的重要工具。脊髓灰质炎(简称脊灰),俗称小儿麻痹,曾经是主要的儿童杀手和致残因素。受益于我国免疫规划,目前小儿麻痹的发病率已大幅降低,近几年儿童保护覆盖率高达99%-100%。

但脊髓灰质炎在战乱地区还存在流行传播,这种自然条件下出现的病毒毒株,被称为野毒株。为消灭野毒株流行并降低和脊灰疫苗衍生病毒(VDPV)的副作用,WHO计划逐步进行全球规模的IPV替代OPV。同时鉴于2型野毒株不再出现,为减少接种中所造成的脊灰疫苗相关麻痹病例(VAPP)的产生,WHO亦在全球推广1+3型二价疫苗替代三价疫苗,直至2型OPV完全取消。

天坛生物是目前仅有的I/III型OPV获批企业,对于IPV/OPV轮换参与程度较深。此外天坛与盖茨基金会合作,正在进行IPV/OPV项目的WHO预认证,有望凭借低廉的供应价格将脊髓灰质炎疫苗出口至非洲和中亚等欠发达地区。

2、智飞生物:公共关系与销售网络

智飞生物通过销售起家,目前已经集研发、生产、销售为一体。在巩固销售网络,完善公共关系管理的同时,智飞生物也在着力加强研发。

智飞生物在宣传和销售领域的优势明显。自HPV疫苗概念以来,智飞生物最早抓住时机,通过与MSD的销售合同大力吸睛。二类疫苗市场推广更需要引领公众的认知和社会的认可,在这方面智飞走在了国内企业的前列。

智飞生物通过自身完善的销售网络,代理了不少有竞争力的产品。旗下冷链物流体系通过GSP认证,有力的加强了本已较为完善的销售体系。营销网络属于直销体系,在增大了管理难度的同时也降低了成本,加强了自身竞争力。智飞生物的销售人员占比在业内生产企业中领先。

同时,智飞生物在狂犬疫苗、ACYW-Hib结合疫苗方面也有雄厚的技术储备,通过研发踏实了自身基础。特别是ACYW135群脑膜炎球菌和B型流感嗜血杆菌联合疫苗,覆盖面广、接种简易,对一类疫苗的竞争效果更好,是值得关注的自研品种。

3、沃森生物:技术创新引领进步

沃森生物是我国民企研发龙头。一直以来以技术创新为主要特色。在肺炎疫苗、B型流感嗜血杆菌联合疫苗、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗等方面都有所发力。特别是吸附无细胞百白破—重组乙型肝炎—B型流感嗜血杆菌联合疫苗具有良好的市场前景。沃森技术储备较为丰富,在HPV等先锋领域亦展现了勃勃野心。

组分百白破疫苗随不起眼,却是传统疫苗的新的替代趋势。我国防治百日咳历经多年工作取得了良好的成效,但是近年来百日咳流行趋势再度上升,并且随着对质量要求的提高,特别是对质量可控性和批间一致性的要求提高,共纯化苗不同组分的批间差异造成的质控困难不容忽视,更可靠的新疫苗迫在眉睫。

目前除我国外,发展中国家多数使用全细胞疫苗,欧美多使用3组分/2组分的无细胞疫苗。免疫力强、覆盖广、持续长、质量可控、批间差异小的新型组分疫苗或最适合我国国情。目前相关领域研发竞争激烈,包括智飞生物等多家上市公司和康希诺等多家非上市都在着力研发组分百白破。

联合疫苗也是整个疫苗行业的总体趋势,原本使用的共纯化疫苗对不同抗原分离提纯,需要加强组分确定。组分疫苗相比于共纯化疫苗,可以通过基因工程手段进行改造,采用不同的培养基配方及培养条件分别进行百日咳三种抗原的独立表达,加上白喉、破伤风各一种抗原形成单一组分产量更高的联合疫苗,同时得以更好的控制抗原降解、加强单一组分抗原质控,提高产品质量。

4、黄海机械:长春长生借壳华丽转型

黄海机械最早属于岩土钻孔机械设备生产企业,原名连云港黄海机械股份有限公司。自黄海机械上市以来一直保持主营业务为相关机械装备的研发、制造和销售。自今年三月份以来通过重大资产重组,与长春长生生物制品进行资产置换,长春长生花费55亿元成功借壳上市。

长春长生是长春高新区的生物制品龙头企业,技术实力雄厚。旗下甲肝、水痘、狂犬和ACYW疫苗都属于盈利较高的品种。特别是水痘疫苗位居国内企业前列。

长春长生以疫苗生产为主,销售体系仅在东三省属于直销,全国大部分采取了委托代销的方式。加上其专治研发的子公司,长春长生凭借产、销、研一体化发展,有望为扭转黄海机械的颓势表现。

国内上市企业跨界疫苗行业已有先例,但生物企业借壳上市黄海机械还属于第一家。兼并重组与资本运作都是国际大型医药企业的必经之路,我国疫苗行业的资本激荡,或将在新的一轮盈利周期中更密集的出现。

5、风险提示

国家政策变动、一类疫苗价格增长不及预期,二孩政策效果不及预期,国际采购出现新变化带来的风险。

欢迎转载,转载请注明来源:中国疫苗网 » 民生证券关于疫苗行业研究报告

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评论 1

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  1. #1

    这是2015年的一篇旧闻了,想想时间真快,市场的变化更快,还是不删除了,读读看大家都有神马感想?

    疫苗网Rambo1年前 (2016-06-16)Reply