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首个抗癌疫苗T-VEC将获FDA专家小组评审

生物制药巨头安进在2月12日公布,美国FDA的CTGTAC(细胞、组织、和基因疗法专家委员会)和ODAC(抗肿瘤药物专家委员会)两个专家小组同意评审其抗肿瘤疫苗talimogene laherparepvec(俗称T-VEC)的生物制剂许可申请(BLA)。这次两个专家小组将在2015年4月29日共同评审T-VEC的疗效和安全性。PDUFA日期也定在10月27日,届时FDA将决定是否批准T-VEC在美国上市。

T-VEC是由疱疹病毒herpes simplex 1通过基因工程改造制备的一种溶瘤病毒。T-VEC通过病灶直接给药,注射到肿瘤组织后T-VEC起两方面作用:虽然病毒同时侵蚀肿瘤细胞和正常细胞,但T-VEC只能在肿瘤细胞中大量复制并释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。肿瘤细胞最终不堪重负并裂解,而正常细胞不受影响,这样起到靶向肿瘤细胞的目的。二是表达的GM-CSF激活免疫系统也能起到杀灭肿瘤细胞的作用。

支持T-VEC本次BLA的主要数据来自一个叫OPTiM的3期临床实验。436位IIIB/C或IV期的,未经手术切除的黑色素瘤患者被随机以2:1比例分配到T-VEC治疗组(n=295)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)免疫疗法对照组(n=141)。T-VEC治疗组起始病灶注射药物≤ 4 mL x106 PFU/mL,3周后每2周注射药物≤ 4 mL x108 PFU/mL。GM-CSF对照组连续14天每天皮下注射药物125 μg/m2,一个疗程28天。结果发现T-VEC治疗组的持久应答率(DRR,定义为完全或部分应答持续至少6个月以上)是16%,显着高于对照组的2%,达到一级实验终点。治疗组和对照组的客观缓解率分别是26%和6%,其中完全缓解率分别为11%和1%。这个3期临床实验的二级终点是总生存期,T-VEC治疗组总生存期的中位数是23.3个月,高于GM-CSF对照组的18.9个月,但不具有统计学显着(P = .051)。T-VEC治疗组最常见的不良事件有疲劳(50.3%)、畏寒(48.6%)、和发热(42.8%)。

T-VEC最初由BioVex研发,安进在2011年以4.25亿美元现金收购了BioVex。如果T-VEC顺利上市,这次收购的总价值可能达到10亿美元。

根据以上随机、对照临床实验的结果,药源以为T-VEC的疗效和安全性是肯定的,但实验结果主要受到两方面的限制。一是T-VEC治疗组虽然和对照组相比能延长4个月的生存期,但不具有统计学显着(只是具有延长生存期的趋势),二是T-VEC治疗组并没有和标准疗法,尤其是最近批准上市的PD-1抑制剂直接比较。药源之前已经详细讨论过,黑色素瘤新药研发市场已经非常拥挤,自2011年以来FDA已经批准了6个新分子实体(NME),它们是Yervoy(CTLA4抑制剂,2011年)、Zelboraf(BRAF抑制剂,2011年)、Tafinlar(BRAF抑制剂,2013年)、Mekinist(MEK抑制剂,2013年)、Keytruda(PD-1抑制剂,2014年)和Opdivo(PD-1抑制剂,2014年)。这些新药治疗黑色素瘤的应答率都能和T-VEC相媲美或更好。虽然BRAF和MEK抑制剂使用之后会产生抗药性,但包括PD-1抑制剂在内的免疫疗法既不受变异基因的限制,患者的应答时间也要持久的多。

所以,药源虽然认为T-VEC上市的机会依然过半,但在黑色素瘤市场的商业前景不容乐观。T-VEC是一个崭新机理的新疗法,但生不逢时。如果顺利上市,T-VEC商业上不仅受到来自BRAF和MEK抑制剂的挤兑,更会受到疗效更好的免疫哨卡抑制剂的打压。T-VEC在黑色素瘤领域最大的商业潜力在于其正在进行的多个与其它免疫哨卡抑制剂联合用药的临床实验结果(比如和Yervoy和Keytruda的复方组合)。FDA在公布专家小组会议日期之前又给了安进额外的3个月时间,说明FDA对T-VEC的现有临床数据并不是很满意。

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