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黄热病

引言

黄热病是一种蚊媒传播的病毒性出血热,病死率较高。临床表现包括肝功能障碍、肾衰竭、凝血病和休克。南美洲和撒哈拉以南非洲的热带地区为疾病流行区,到该区域的旅行者有获得感染的风险,需要免疫接种。

本文将总结与黄热病的病毒学、发病机制、流行病学、临床表现、诊断、治疗和预防相关的问题。

病毒学、发病机制和组织病理学黄热病病毒为黄病毒科病毒原型成员,直径40~60nm,有包膜,属单股正链RNA病毒,在感染细胞的细胞质中复制。黄热病病毒只有一个血清型,抗原性保守,因此黄热病疫苗具有对抗所有病毒株的保护作用。根据核苷酸序列,病毒可能被分为7个主要基因型,代表西非(两个基因型)、中-东非和安哥拉(三个基因型)、以及南美洲(两个基因型)[1,2]。人类极易受到感染并发病。大多数非人类灵长类动物容易受到感染,一些非人类灵长类出现临床表现。

受感染的雌蚊吸血时可以皮内注入1000至100,000个病毒颗粒。病毒开始在侵入部位复制,可能是在表皮内的树突状细胞,并通过淋巴管播散到局部淋巴结。淋巴样细胞(尤其是单核巨噬细胞和大组织细胞)似乎是原代病毒复制的首选细胞类型。病毒经淋巴然后入血,播散到其他组织器官。大量病毒在肝脏、淋巴结和脾脏产生,并释放进入血液。在病毒血症期(病程3到6日),感染可能传播给吸血的蚊子。

黄热病的特征是肝功能障碍、肾衰竭、凝血病和休克[3-6]。主要累及肝小叶中央区,而不累及毗邻中央静脉和汇管区的细胞[7]。病毒抗原定位于肝小叶中央区,提示这是病毒直接损伤的部位。在死亡病例的肝脏和脾脏中发现非常高的病毒载量[8]。

肝细胞损伤的特点是嗜酸性变,伴有核染色质浓缩(嗜酸性凋亡小体),而不像病毒性肝炎所见的气球样变和和稀疏坏死。肝细胞死亡是由凋亡所致。肝小叶中央区肝细胞表达Fas配体,浸润肝脏的淋巴细胞介导细胞凋亡。存在的炎症细胞(主要是CD4+细胞)量少;还存在更少量的NK细胞和CD8+细胞[9,10]。肝脏的网状结构没有被破坏。在非致死病例中,肝组织可以完全恢复,无坏死后纤维化。然而,在致死病例中,约80%的肝细胞发生凝固性坏死。

肾损害的特点是肾小管上皮细胞嗜酸性变和脂肪变性,但没有炎症。这些表现被认为是病毒直接损伤以及由低血压和肝肾综合征所致非特异性改变的结果[5]。

以细胞变性和脂肪变性为特征的局灶性心肌损伤是病毒复制的结果。

黄热病患者的出血素质是由肝脏合成的维生素K依赖性凝血因子减少、弥散性血管内凝血和血小板功能障碍导致。

疾病后期的特征是循环性休克。潜在机制可能是细胞因子调节异常,与脓毒病综合征的类似。在一项病例系列研究中,与非致死性黄热病患者相比,致死性黄热病患者的促炎症细胞因子[白细胞介素(interleukin, IL)-6、IL-1受体拮抗剂、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α和干扰素诱导蛋白-10)水平升高[11]。对黄热病死亡患者进行尸检时发现有脑水肿,这可能是微血管功能障碍的结果。重度黄热病患者的血液中存在大量补体结合抗原(推测是NS1)[12]。

一些非人类灵长类动物可以发生特征与人类疾病相似的致命性感染[5]。关于仓鼠黄热病感染模型,已有描述[13,14]。其临床、免疫学、病理学特征均类似于人类感染,表明该模型可用于增加对感染发病机制的了解,以及探索可能的治疗方法。干扰素α/β受体缺乏的小鼠也易发生嗜内脏型感染[15]。

流行病学

地理分布 — 黄热病发生在撒哈拉以南非洲和南美洲的热带地区;是一种比较严重的流行病[16,17]。该流行病的发生率并不十分清楚,但在非洲流行地区,大约有1%的重型肝炎可能是由黄热病导致的[18]。根据血清学和流行病学数据估计,2013年非洲有130,000例嗜内脏型疾病,78,000例死亡[19]。

非洲的黄热病发病率差异很大,呈地方性流行[16]。2015年12月至2016年7月,位于南非/中非的安哥拉及接壤的刚果民主共和国暴发了大规模埃及伊蚊(Aedes aegypti)蚊媒传播性流行,共有超过2930例确诊或疑似病例,以及253例死亡病例,促使紧急分发了3000万剂疫苗[20-22]。在非洲,蚊媒传播性流行发生在高密度居住大量人口且免疫覆盖率低的地区。西非已成为暴发数量最高的地区,但这种状况正在发生转变,因为该地区已共同努力开展大规模免疫接种运动。尚未报道没有蚊子时的人际传播。

南美洲的病例较非洲少,这是因为:传播的来源是地方性动物(主要是通过蚊子媒介从猴子传播到人类),媒介密度相对较低,以及疫苗接种覆盖率相对较高(在南美洲的流行地区接种率为80%-90%)。因此,通常年份,官方报告只有几百例病例,但在流行年份,高达5000例的病例被报道。

由于本病通常发生在偏远地区、识别暴发有所滞后并且诊断设施有限,所以在非洲和南美洲,只有少部分病例得到官方记录。在非洲,20世纪80年代关于暴发的报告指出,黄热病感染发病率为20%-40%,重度疾病的发病率为3%-5%,病死率为20%-30%。而南美洲的病死率一贯为50%-60%。尚不明确这些差异能否反映报告的人为影响、毒株毒力的实际差异和/或不同的人群遗传易感性。易感性很可能存在种族差异,一篇分析支持这一点,该分析纳入了田纳西州1878年疫情的流行病学资料,其显示城市的白种人群与非白种人群的黄热病罹患率相近,但白种人的病死率是非白种人的6.8倍[23]。

亚洲从未报道过黄热病流行,但如果传入该地区,可能引发灾难性后果,因为亚洲人没有特异性免疫的背景,而且城市里传播媒介(埃及伊蚊)很普遍。2016年安哥拉暴发黄热病疫情中,至少有11名中国工人一回国就发生了黄热病,说明存在传入风险和潜在的二次传播[24]。

在来自安哥拉旅行者的报告之前,自从第二次世界大战后引入疫苗后,往返非洲和南美洲的侨居者和旅行者鲜有黄热病发生。自那时起至2016年安哥拉黄热病暴发,已经报告了10例患者[8,25-29]。安哥拉的这种情形似乎与下述因素有关:进入安哥拉的大量中国建筑工人和其他侨居者没有接种疫苗。人口统计学的变化表明全球面临输出和传播黄热病的风险,特别是整个热带地区城市人口扩张、航空旅行范围扩大,以及整个南半球通过城市中埃及伊蚊导致人际间迅速传播其他病毒,例如登革热病毒、寨卡病毒和基孔肯雅病毒。

巴西黄热病暴发 — 2016年12月开始巴西出现了持续的黄热病暴发[30-32]。2017年7月1日至2018年2月16日,巴西共报告464例确诊的黄热病患者,其中包括154例死亡患者[33]。在2018年3月,巴西卫生部发布了在巴西进行普遍性黄热病疫苗接种的推荐[34]。

自2018年1月以来,从巴西返回的国际旅行者中报告了10例旅行相关病例,包括4例死亡;这10名旅行者均没有接种过黄热病疫苗[32]。2018年3月,美国CDC发布了一项忠告(advisory ),扩大了要求旅行者接种黄热病疫苗后再前往的巴西境内区域[35-37]。

传播循坏 — 初级传播循环涉及猴子和日间叮咬的蚊子[在非洲是伊蚊(Aedes)属,在南美洲是趋血蚊(Haemagogus)属]。

非洲多种伊蚊媒介可引起传播。在雨季,病毒通过蚊子在接近人类居住地的热带草原植被区循环传播。人类和非人类灵长类动物均可以作为传播循环中的宿主,病毒传播可能加速达到流行水平。埃及伊蚊是一种常见的居民区蚊子,在高密度居住区,可在用于储存饮用水的容器内繁殖,在人类作为病毒的中间宿主时,此蚊可作为流行的传播媒介(所谓的“城市型黄热病”)。

在南美洲,蚊子幼虫的发育发生在树洞等含雨水的区域。人类进入森林地区有感染的风险(所谓的“丛林型黄热病”);在从事森林砍伐和农业的年轻男性中,这一类型占病例的大多数。在20世纪70年代,埃及伊蚊再次侵犯曾经被清除过的南美地区,增加了城市型黄热病再发的风险。2008年,巴拉圭发生了自1942年以来首次被良好记录的城市黄热病流行[38]。

临床表现

黄热病的临床表现包括[39]:

亚临床感染

顿挫型非特异性发热性疾病,无黄疸

有发热、黄疸、肾衰竭和出血的威胁生命的疾病

黄热病可以影响所有年龄的人,但是在老年人中,疾病最重,致死率最高。感染的蚊虫叮咬后出现3-6日(中位4.3日)突然发病[40]。典型病程分为3期:

感染期

缓解期

中毒期

感染期 — 感染期包括病毒血症期,持续3-4日。患者发热,陈述有全身不适、头痛、畏光、腰骶疼痛、下肢疼痛、肌痛、厌食、恶心、呕吐、躁动、易激惹和头晕[41]。症状和体征相对无特异性;在这一阶段,几乎不可能将黄热病与其他急性感染相鉴别。

在体格检查时,患者为急性病样,皮肤潮红,结膜和牙龈发红,上腹部压痛。可有肝脏肿大和触痛。舌的典型表现为舌尖和舌缘鲜红,舌中央有白色舌苔。相对于发热的程度脉率较缓(Faget征)。体温通常是39℃,但可能高达41℃。

实验室检查结果异常包括白细胞减少(1500/µL~2500/µL)伴相对的中性粒细胞减少;发病后白细胞减少迅速发生。发病后48-72小时血清氨基转移酶水平开始上升,在黄疸发生前出现。这个阶段肝酶异常的程度可能预测疾病较晚期肝功能障碍的严重程度[42]。

缓解期 — 感染期后可以出现持续长达48小时的缓解期,特征为患者的发热和症状减轻。顿挫型感染者在这期恢复。约15%的黄热病毒感染患者进入第3期。

中毒期 — 感染发生后第3-6日开始进入中毒期,再度出现发热、衰竭、恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸、少尿、出血素质。病毒血症在这期终止,血液中出现抗体。本期的特征是多器官不同程度的功能障碍,包括肝脏、肾脏和心血管系统。黄热病患者的多器官功能衰竭与高水平的促炎症细胞因子相关,类似于在细菌性脓毒症和全身炎症反应综合征(systemic immune response syndrome, SIRS)患者中所见[27]。

肝功能障碍 — 黄热病患者肝功能障碍不同于其他病毒性肝炎,表现为血清天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)水平超过丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)。这可能是由于本病伴随的心肌和骨骼肌病毒性损伤。AST水平与疾病严重程度成正比。在一项研究中,死亡病例的平均AST和ALT水平分别为2766U和660U,而在幸存的有黄疸患者中,其平均水平分别为929U和351U[43]。碱性磷酸酶水平正常或仅轻度升高。直接胆红素水平一般介于5-10mg/dL,死亡病例的水平要高于非死亡病例[44]。

肾功能障碍 — 肾损害的特征是少尿、氮质血症及尿液中蛋白水平极高。血清肌酐水平为正常值的3-8倍。某些肝功能障碍期的存活患者,肾衰竭占主导地位。死亡之前几乎完全无尿。

出血 — 出血是本病第3期的突出表现,包括咖啡渣样呕血、黑便、血尿、不规则子宫出血、瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈渗血和针穿刺部位出血。胃肠道出血可能导致循环衰竭。实验室检查结果异常包括血小板减少、凝血酶原时间延长、由肝脏合成的凝血因子的整体减少(包括凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)。一些患者存在提示弥散性血管内凝血的结果,包括纤维蛋白原和凝血因子Ⅷ水平下降及存在纤维蛋白裂解产物。

心肌损伤 — 对心肌损伤的临床意义知之甚少,在临床研究中其临床意义可能被低估。在一些病例中,发现感染过程中有急性心脏扩大的现象[45]。心电图可能显示窦性心动过缓而没有传导功能障碍,ST-T异常(特别是T波抬高),以及早搏。在严重的病例中,心动过缓和心肌炎可能导致低血压、灌注减少及代谢性酸中毒。研究表明恢复期罕有报道的晚发死亡可能是心律失常导致。

中枢神经系统功能障碍 — 患者表现出各种中枢神经系统(central nervous system, CNS)功能障碍,包括谵妄、激越、惊厥、昏睡和昏迷。严重患者脑脊液压力增加,蛋白含量增高,但没有细胞。病理变化包括显微镜下血管周围出血和水肿。由于没有提示病毒神经侵犯和脑炎的炎症性改变,CNS改变可能是由代谢性脑病导致。真正的黄热病病毒性脑炎极其罕见。

结局 — 发病后第2周期间,结局被确定,在此期间患者要么死亡,要么迅速恢复。20%-50%进入中毒期的患者死于该疾病。提示预后差的体征包括:无尿、休克、低体温、激越、谵妄、顽固性呃逆、癫痫发作、低血糖、高钾血症、代谢性酸中毒、陈-施呼吸、昏睡和昏迷。

恢复期患者可能有持续几周的乏力。某些患者的黄疸和血清氨基转移酶水平升高可能持续数周,不过,这些患者可能有黄热病合并其他血液系统或肝脏疾病。存在与不存在乙型肝炎病毒表面抗原血症的患者,黄热病的结局似乎相当。

黄热病的并发症包括细菌二重感染,例如肺炎、腮腺炎及脓毒症。恢复期晚发死亡罕见,可能是由于心肌炎、心律失常或心力衰竭。

诊断

诊断依据为:血清学检查,聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)检测病毒基因组,病毒分离,或者对尸检组织进行组织病理学检查和免疫组织化学检查。

血清学 — 采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)检测IgM抗体,可很好地完成血清学诊断。依据单个样本中存在IgM抗体,可以推定诊断为黄热病;依据急性期与恢复期配对样本之间的IgM滴度上升,或者恢复期早期和晚期样本之间的IgM滴度下降,可以确诊。

由于既往接种减毒活疫苗,抗体持续存在,增加了IgM抗体结果解读的难度[46]。此外,与其他黄病毒的交叉反应,也使得依据血清学方法进行诊断变得更加复杂,特别是在有多种黄病毒传播的非洲。中和试验的特异性更高,但需要专门的实验室。

快速诊断方法 — 快速诊断试验包括PCR检测血液或组织中的病毒基因组,以及ELISA测定IgM抗体[8]。对血样中RNA直接扩增后的下一代RNA测序法已被用于确诊以及比较患者病毒株和已知病毒的地理演化支。在流行地区的国家和地区实验室,这些工具正得到越来越多的应用。逆转录环介导等温扩增(reverse-transcription loop-mediated isothermal amplification, RT-LAMP)黄热病诊断性试验不需要热循环仪,并且可以直观读取结果,有望成为现场条件下应用的敏感快速检测[47]。

病毒分离 — 通过接种到蚊子或哺乳动物细胞中进行培养,对乳鼠进行脑内接种,或者对蚊子进行胸内接种,来完成病毒分离。还可从尸检的肝组织中分离病毒。1982年在象牙海岸黄热病暴发期间,出现了90例确诊病例,其中30%是通过从血液中分离出病毒而诊断的;大多数患者在出现黄疸前可检测到病毒[48]。

病理学 — 黄热病期间绝对不应进行肝活检,因为可能导致致命的出血。肝脏的尸检组织病理学检查常显示黄热病的典型特征,包括中央区坏死。对肝脏、心脏、脾脏或肾脏的黄热病病毒抗原进行免疫细胞化学染色,有可能做出明确的尸检诊断[49-51]。(参见上文‘病毒学、发病机制和组织病理学’)

鉴别诊断

黄热病的鉴别诊断包括:

病毒性肝炎(甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎)-这些疾病的特征为氨基转移酶升高;甲型和戊型肝炎是最常通过粪-口途径传播的急性感染,而乙型、丙型和丁型肝炎通过体液传播,可以表现为急性或慢性感染。在非洲,妊娠期的重度和致命性戊型肝炎常被误诊为黄热病。(见相关专题。)

流行性感冒–流行性感冒可引起发热、头痛、不适和肌痛。通常不引起严重的肝脏受累或黄疸。根据病毒检测结果确诊。(参见“成人季节性流感的临床表现”)

登革热–登革热和黄热病有些相似,都可有发热、头痛、身体疼痛和出血表现。严重的登革热病毒感染可以累及肝脏。通过血清学检查可以确诊登革热。(参见“登革病毒感染的临床表现和诊断”)

疟疾–疟疾的临床特征是发热和贫血;临床表现包括由溶血引起的黄疸。疟疾的确诊依据是外周血涂片查见疟原虫。(参见“疟疾的临床表现”)

伤寒–伤寒的表现包括发热和胃肠道症状。可见肝功能检测异常,但黄疸并不是该病典型的临床特征。根据培养结果可以确诊。(参见“肠热症(伤寒和副伤寒)的流行病学、微生物学、临床表现和诊断”)

钩端螺旋体病–钩端螺旋体病是一种细菌感染,临床特征是发热、肌痛、头痛和结膜充血。肝脏氨基转移酶可能有轻度升高。通过血清学检查可以确诊。(参见“钩端螺旋体病的流行病学、微生物学、临床表现及诊断”)

Q热–Q热由贝纳柯克斯体(Coxiella burnetii)感染所致;肝脏受累表现包括:氨基转移酶升高、肝肿大但无黄疸,以及肝脏活检可见肉芽肿。通过血清学检查可以确诊。(参见“Q热的临床表现及诊断”)

出血热–其他病毒性出血热(拉沙热、马尔堡病毒、埃博拉病毒、玻利维亚和阿根廷出血热)通常不伴黄疸,据此可与黄热病相鉴别。然而,刚果-克里米亚出血热可能伴有重度肝损伤;裂谷热和登革出血热也可能出现这种并发症。(见相关专题。)

治疗

黄热病的治疗包括支持治疗,目前尚无特异性抗病毒治疗[52]。现代重症治疗可能改善患者的管理,但在黄热病经常发生的偏远地区通常无法获取这类治疗。尽管采取重症治疗,返回美国或欧洲后住院的旅行者仍有致死性结局,这表明重度黄热病具有无法改变的病程。[53]

支持治疗应包括:营养维持,预防低血糖,鼻胃管吸引预防胃胀和误吸,采用补液治疗及必要时使用血管活性药物来治疗低血压,吸氧,治疗代谢性酸中毒,应用新鲜冰冻血浆治疗出血,肾功能衰竭提示需进行透析时给予透析,治疗继发感染[39]。

所有用于黄热病的抗病毒治疗都处于开发的极早期阶段[39,52,54]。利巴韦林只有在极高浓度下才具有抗黄热病病毒的活性,但该浓度在临床上可能无法达到[55]。

临床发病后使用超免疫球蛋白或单克隆抗体的益处尚不明确,需要进一步研究[52,56,57]。

预防

疫苗接种是预防黄热病的主要手段。

疫苗接种

现有的疫苗 — 1936年就已经研发了黄热病减毒活疫苗(17D黄热病疫苗)。在美国,疫苗(YF-VAX)由Sanofi-Pasteur公司(Swiftwater, PA)生产。另一个疫苗制剂来源于同一疫苗病毒株的不同传代系列17DD,在巴西生产[58]。全球现有6家生产商制造黄热病疫苗,每年产量为7000-9000万剂;其中4家生产商获得WHO批准,并供应绝大多数这种疫苗。该疫苗通常供不应求;预期扩大疫苗生产规模。

预计到2019年中期,新的生产设施投入运行时,美国市场才会供应YF-VAX疫苗[59,60]。美国FDA试验新药扩大使用项目批准从法国进口Stamaril疫苗,用于接种量大的医疗中心开展黄热病疫苗接种,Stamaril是另一种配方相似的黄热病疫苗,已用于欧洲、澳大利亚和一些疫区[61]。

WHO保留了600万剂黄热病疫苗应急储备;并因2016年安哥拉疫情暴发消耗并补充了3次。鉴于2016年疫情暴发导致疫苗供应短缺,有人担忧黄热病传入其他国家,尤其是亚洲国家,WHO考虑并批准在紧急情况下使用分割(1/5)剂量(皮下给予0.1mL)。(参见下文‘疫苗分割接种应对疫情暴发’)

临床方法 — 据估计,去往黄热病流行区未接种疫苗的旅行者中,发生黄热病及黄热病导致死亡的风险相对较高,分别为每月1/10001/5000[62]。在美国,旅行者发生黄热病疫苗相关嗜神经型疾病(yellow fever vaccine-associated neurotropic disease, YEL-AND)和黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病(yellow fever vaccine-associated viscerotropic disease, YEL-AVD)的估计风险分别为0.8/100,000和0.4/100,000,年龄较大的成人面临更高风险。(参见下文‘不良反应’)

接种对象 — 与美国CDC、美国免疫接种实践咨询委员会(Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP)和WHO一样,我们也推荐对去非洲和南美洲黄热病流行区的旅行者及当地居民接种疫苗 (图 1图 2)[62-65]。

9月龄及以上的个体均可接种。该疫苗不能用于6月龄以下的儿童,因为会增加包括疫苗相关脑炎在内的重度不良事件风险。关于≥6月龄且<9月龄儿童的疫苗接种,应考虑专家意见并结合个体化风险获益评估。

2015年6月,美国ACIP发布推荐指出,对于多数旅行者来说,接种单剂黄热病疫苗的基础免疫就已足够[66]。2016年7月,世界卫生大会删除了国际卫生条例中10年加强免疫的要求。

尽管如此,ACIP确实推荐对以下患者接种额外剂量的黄热病疫苗[66]:

初次接种黄热病疫苗时妊娠的女性,在以后去有黄热病病毒感染风险地区前,应再接种一剂黄热病疫苗。

在接种黄热病疫苗后接受造血干细胞移植的个体,如果免疫功能正常,足以安全接种疫苗,在以后去有黄热病病毒感染风险地区前应接种一次额外剂量的黄热病疫苗。一项在21例异基因造血干细胞移植受者中进行的研究提供了支持证据:中位时间免疫抑制治疗停药后33个月时接种疫苗是安全的且具有免疫原性[67]。

在既往黄热病疫苗接种时已经感染HIV的个体,如果发生黄热病病毒感染的风险持续存在,应每10年接种一次加强剂量的黄热病疫苗。

前次接种黄热病疫苗距今至少10年的个体,如有以下计划:长时间在流行地区停留,在传播高峰季节时到高度流行地区(如,西非农村)旅行,去持续暴发的地区旅行,应接种一次额外剂量的黄热病疫苗。

经常处理黄热病病毒的实验室工作者应至少每10年检测一次抗体滴度,以明确是否需要再次接种。

CDC两周一次发布的“蓝表”国际旅行者健康信息总结提供官方报告黄热病国家的更新信息[68]。此外,还有一个免费的在线课程,为接受旅行者咨询的保健专业人士提供关于黄热病的信息和培训[69]。WHO正在修订地理危险区域,以建立关于黄热病暴露可能性的循证分析[64]。

鉴于疫苗接种的严重不良事件风险(尤其是年龄>60岁者),应仔细检查旅客的行程,考虑接触黄热病病毒的可能性,在此基础上判断免疫接种的益处[18]。到黄热病流行区内国家的农村地区旅行的个体,应该接种疫苗,即使当地没有关于黄热病的官方报告,因为活动性传播可能未被认识到。

对于鸡蛋蛋白过敏者,如果因可能暴露于黄热病病毒而明确需要接种疫苗,可能应进行皮肤划痕和皮内试验,以帮助明确是否可以安全地接种疫苗。否则,可能需进行脱敏[70]。最好由有经验的过敏症专科医生进行皮肤试验和脱敏。(参见“疫苗引起的过敏反应”)

在流行地区,9月龄时接种黄热病疫苗是扩大免疫计划的一部分。作为WHO牵头的一个非常成功的举措,基于地理风险的评估,一些非洲国家正在开展大规模疫苗补种运动,以提高增加疫苗的覆盖率[71,72]。为应对暴发,非洲和南美洲也开展了大规模疫苗补种运动。

免疫接种认证 — 在美国,黄热病疫苗只能通过获得批准的疫苗接种中心销售,包括旅行诊所和一些医疗卫生机构。这些指定的中心在CDC旅游网站的一个登记表中列出[68]。

一些黄热病流行区的国家要求旅行者在入境前提供WHO国际疫苗接种证书,作为接种过黄热病疫苗的证明;这些国家列在CDC和WHO的出版物和网站上[65,68,73]。此外,一些黄热病流行区域以外的国家也要求近期去过流行区域的旅行者在入境前提供免疫接种的证明[74]。

针对国际旅行的WHO国际免疫接种证书终生有效。

如果免疫接种是去往该地区的一项国际旅行要求,有免疫接种禁忌证的个体或者有发生免疫接种不良事件高风险注意事项的个体,可能需提供医生出具的豁免书。

2016年安哥拉疫情暴发提示,许多在该国工作的侨居者入境前没有接种疫苗;因此,从安哥拉返回刚果民主共和国、肯尼亚和中国的个体中,已有黄热病病例的报道。这种情况提示该病毒有可能在全球传播。

疫苗分割接种应对疫情暴发 — 疫情暴发时采取分割剂量接种策略可以扩大黄热病疫苗供应[75-79]。2016年6月,WHO免疫接种战略咨询专家组声明,接种1/5的标准剂量疫苗足以防护黄热病至少12个月;在疫苗供应受限的紧急情况下,该专家组提倡对≥2岁的个体短期采取这种措施[80,81]。

一项观察性研究支持这种方法,研究纳入了刚果民主共和国490余名血清阴性的非妊娠成人和≥2岁儿童,疫情暴发时这些个体按分割剂量(标准剂量的1/5)接种了17DD黄热病疫苗;分割剂量能够有效诱导98%的个体发生血清转化[79]。采用17DD黄热病疫苗标准剂量的1/10进行接种,也发现了类似结果[77,78]。巴西和刚果民主共和国的疫情暴发期间,由于疫苗短缺,分割剂量接种已用于数以百万的个体。

应检查疫苗滴度,以确保给予的剂量超过最低国际标准剂量(1000感染单位)。分割剂量黄热病疫苗接种可能不符合疫苗接种的国际认证。(参见上文‘免疫接种认证’)

分割剂量注射黄热病疫苗可诱导机体产生保护性抗体的免疫作用维持至少10年。这在一项随机试验中得以阐释,该试验纳入了75例曾采用17D黄热病疫苗进行初级免疫接种的成人(40例接受0.1mL分割剂量,35例接受0.5mL标准剂量);10年随访时,黄热病中和抗体达到保护性水平的参与者在两组间比例相当(98% vs 97%)[82]。这些发现的一个局限在于,原始试验的参与者只有不足一半参与了这项研究。

小于2岁的儿童应该接种完整剂量疫苗,因为担心疫苗对该人群的效力较低[83]。尚未研究儿童、HIV感染者或妊娠女性中的分割剂量疫苗接种。

妊娠和哺乳 — 妊娠是接种黄热病疫苗的一种注意事项;相比之下,其他大多数活疫苗禁忌在妊娠期接种。如果旅行是不可避免的,并且认为暴露于黄热病病毒的风险超过接种疫苗的风险,则应对妊娠女性接种疫苗。如接种疫苗的风险大于暴露于黄热病病毒的风险,则妊娠女性应该取得医学豁免书,以满足卫生条例的要求[84]。

妊娠期间接种黄热病疫苗的安全性尚不明确。先天性感染的发生率似乎很低(可能为1%-2%),并且从未与胎儿异常相关[85,86]。应宽慰无意中接种疫苗的妊娠女性无需担忧;没有因此而中断妊娠的理论依据。

除非在不可避免或不能延迟接触黄热病病毒的情况下,否则哺乳期妇女应避免接种黄热病疫苗。黄热病疫苗病毒可以通过母乳传播;在一篇报道中,两名婴儿通过已经接种过疫苗母亲的乳汁感染了黄热病疫苗病毒;一例婴儿发生了需要住院治疗的YEL-AND[87,88]。

免疫功能受损的个体 — 对于免疫功能受损的个体,不应接种黄热病17D疫苗,因为存在对减毒活疫苗的理论担忧[84]。

禁忌证包括:遗传性免疫缺陷、淋巴瘤、白血病、伴有低CD4细胞计数的HIV感染/艾滋病、免疫抑制性化疗或放疗、胸腺疾病、DiGeorge综合征(先天性胸腺发育不全综合征),以及有胸腺切除术史。自身免疫性疾病可能是患YEL-AVD的一种危险因素,但在疫苗标签上这不是一种被列出的注意事项。正在接受全身皮质类固醇治疗(中位使用时间10个月,泼尼松剂量7mg/d)的患者,免疫原性似乎符合要求,但在这些患者中,局部反应可能更常见;仍需开展进一步研究[89]。

对于存在无症状HIV感染的旅行者,如果潜在暴露提示需要,也可能接种疫苗;应告知这些患者进行疫苗接种的可能风险[84]。有一些研究报道,CD4+细胞计数高于200/µL的HIV感染者接种疫苗后均产生了血清学应答,并且无一例患者发生不良事件[90,91]。尽管如此,证实这些个体产生中和抗体是明智的,因为这些个体对黄热病疫苗的应答能力可能受损。通过国家卫生部实验室或商业实验室可安排进行抗体检测。这些患者也可以获得豁免书[84]。

疫苗效力 — 17D疫苗可以产生高水平的保护作用[92]。皮下注射0.5mL剂量后,90%的个体可以在10日内产生保护性免疫,接种疫苗后3-4周内,几乎100%的个体产生保护性免疫。一篇meta分析纳入了探讨疫苗效力的研究,结果表明97.5%的接种者产生了保护性血清反应(95%CI 82.9%-99.7%)[93]。17DD疫苗可以产生相近水平的保护作用[58]。

婴儿、年幼儿童、妊娠女性以及感染人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)或存在其他免疫抑制原因的个体对17D疫苗的应答可能不那么强烈[94]。在一项大型研究中,年幼儿童的基础免疫失败率约为9%[83]。

接受单剂疫苗后免疫力持久,可能提供终身保护[94]。在2013年,WHO免疫接种战略咨询专家组总结道,基础免疫时接种单剂黄热病疫苗足以产生持续性免疫力以及对抗黄热病的终身保护作用,不需要接种加强剂量的疫苗[95,96]。2014年5月,世界卫生大会采纳该推荐,将国际卫生条例中10年加强免疫的要求在2016年6月前删除。2015年,美国ACIP发布推荐指出,对于多数旅行者来说,接种单剂黄热病疫苗的基础免疫就已足够[97]。(参见上文‘接种对象’)

针对国际旅行的WHO国际免疫接种证书有效期为10年;要求每10年换发证书时加强注射0.5mL剂量的疫苗。2014年5月世界卫生大会采纳推荐,删除了国际卫生条例中10年加强免疫的要求,该举措已在2016年7月正式实施。个体不再需要复种,疫苗接种的证书如今终生有效。

减毒活疫苗疫苗病毒能激活骨髓和浆细胞样树突状细胞,以产生多种促炎症细胞因子,并开启激活信号通路的基因[98-104]。总的来说,接种疫苗后固有免疫系统显著上调持续约2周,并促使产生适应性免疫应答。

不良反应 — 自从17D疫苗株研发后,共使用了超过6亿剂疫苗。17D疫苗的严重不良反应非常罕见,包括两种综合征,分别为黄热病疫苗相关嗜神经型疾病(yellow fever vaccine-associated neurotropic disease, YEL-AND)和黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病(yellow fever vaccine-associated viscerotropic disease, YEL-AVD)。在美国,平民旅行者发生YEL-AND和YEL-AVD的风险估计分别为0.8/100,000和0.4/100,000,不过,在老年人中该风险更高。

在没有肝功能异常的情况下,也可出现轻微发热、头痛、肌痛和不适,以及接种部位疼痛[83,105]。

对于已知有鸡蛋过敏的个体,禁止使用该疫苗;这类个体可能发生对17D黄热病疫苗中残余鸡蛋蛋白或明胶稳定剂的变态反应,不过此发生率很低。

黄热病疫苗病毒可能通过输注血液制品而传播。疫苗接种者应推迟献血至少2周[106]。此外,疫苗病毒也可能会从哺乳期母亲传播给母乳喂养的婴儿[88]。

嗜神经型疾病 — YEL-AND是常由17D病毒感染中枢神经系统引起的脑炎[107]。接种疫苗后2-8日发病,该病几乎总是自限性,但很少可引起神经系统后遗症。通过对脑脊液进行病毒分离、病毒基因组PCR检测和IgM抗体检测,可以确诊。视神经脊髓炎、吉兰-巴雷综合征和急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM)病例也有报道,推测存在某种自身免疫性病因。

在婴儿和成人中,都已经发现了YEL-AND[74,108,109]。2000年至2006年之间,美国YEL-AND的发生率为0.8/100,000[110]。YEL-AND发病率在老年人中较高;不小于70岁个体的发病率为2.3/100,000[111,112]。2001-2002年报道的4例成人病例均有发热,其中2例发生失语;所有患者脑脊液中的黄热病特异性IgM抗体都呈阳性;培养和PCR检测都呈阴性[74]。自从将疫苗接种限制于9月龄以上的儿童,婴儿病例已经减少[74]。

嗜内脏型疾病 — YEL-AVD是类似于野生型黄热病病毒感染的综合征,发生在接种17D黄热病疫苗的情况下[107,113-115]。病例定义已经发布[116]。通常在疫苗接种后3-5日发病,出现发热、不适、黄疸、少尿、心血管不稳定和出血。YEL-AVD的病死率为63%,尚无特异性治疗[107,117,118]。

在美国,YEL-AVD发病率估计为0.4/100,000,但是在不小于60岁的个体中,发病率增加至6倍[111]。基于相对小型的病例系列研究,年轻的成年女性似乎有着更高的发病率。据报道,在秘鲁大规模免疫接种运动期间,出现了不明原因的YEL-AVD高发病率(7.9/100,000)[119]。2007年至2010年药物警戒期间,西非约3800万次接种的丰富经验中,几乎没有严重不良事件,只发现5例疑似YEL-AVD病例[72],强调了疫苗的高度安全性。

尽管如此,关于因YEL-AVD死亡的报道多于未接种疫苗旅行者因野生型疾病死亡的报道。这强调了依据对疾病流行病学及旅行行程全面了解审慎评估疫苗接种需求的重要性,以避免出现疫苗接种不良反应的不必要风险,并确保存在暴露风险的患者得到保护[18]。

由于发病率相对较低,识别YEL-AVD的危险因素比较困难。YEL-AVD似乎不是由病毒的突变性改变所引起[92,107,119]。更确切地说,YEL-AVD可能与宿主固有免疫缺陷有关;受累个体的早期抗病毒应答似乎受损,使得在适应性免疫应答激活前病毒复制不受抑制[120]。

宿主的获得性因素似乎与疫苗接种后发生YEL-AVD的风险增加有关,包括高龄、胸腺疾病,此外,在较年轻个体中,女性也可能为该风险增加的相关因素[107,111,112,117,121,122]。一项关于老年人的研究显示,黄热病17D疫苗引起的病毒血症持续时间延长,并且抗体应答延迟,预示免疫衰老在YEL-AVD情况下的作用[123]。23例报道病例中4例有胸腺疾病(如,胸腺瘤、重症肌无力);在接种疫苗前2-20年这些患者均接受了胸腺切除术[124]。此外,随着年龄增加胸腺退化加重以及相关的免疫抑制可能导致老年人发生YEL-AVD的风险增加。一例死亡病例在尸检时才被发现有胸腺瘤,表明评估潜在获得性危险因素存在困难[122]。一些证据表明,与自身免疫性疾病(例如系统性红斑狼疮和Addison病)相关的免疫调节异常也可能是YEL-AVD的危险因素[18,119]。

开发更安全的疫苗 — 严重不良事件(急性超敏反应除外)由病毒复制引起。因此,正在努力开发更安全的灭活疫苗。一种氢氧化铝佐剂吸附的全病毒灭活疫苗在动物模型中显示出保护作用,在Ⅰ期临床试验中,也显示出良好的耐受性和免疫原性[125]。

免疫球蛋白 — 目前没有特异性黄热病免疫球蛋白制品。美国生产的免疫球蛋白(美国有许多军事人员接种过疫苗)可能含有黄热病中和抗体。为保护那些到高危地区旅行且有疫苗接种禁忌证的个体,已经超适应证使用被动免疫[107]。如果在明确的时间暴露于黄热病病毒,例如实验室内发生意外暴露时,或者接触危重病患者血液时,需要使用免疫球蛋白(来自美国供者)或α干扰素(最好不选用长效聚乙二醇干扰素)进行暴露后治疗。预期仅在暴露后最初24小时内使用该治疗可能有效[52]。

总结与推荐

黄热病是一种蚊媒传播的病毒性出血热,病死率较高。到南美洲和撒哈拉以南非洲热带地区的旅行者有感染的风险,因此需要免疫接种。(参见上文‘引言’)

在非洲,蚊媒传播性流行发生在人群居住密度高且疫苗接种覆盖率低的地区(所谓的“城市型黄热病”)。南美的病例比非洲少,这是因为:主要通过蚊媒从猴子传播到人、媒介密度相对较低,以及疫苗接种覆盖率相对较高(所谓的“丛林型黄热病”)。(参见上文‘流行病学’)

依据临床特征,黄热病被分为3期:感染期、缓解期和中毒期。感染期表现为病毒血症伴非特异性症状和体征,包括发热、不适、头痛、关节疼痛、恶心和呕吐。随后是发热和症状缓解的缓解期,可持续长达48小时。再接下来是中毒期,临床特征是肝功能障碍、肾衰竭、凝血病和休克。(参见上文‘临床表现’)

通过血清学检查、聚合酶链反应(PCR)检测血清中病毒基因组、病毒分离或者组织病理学和免疫细胞化学技术检查(仅尸检样本),可能做出诊断。通过使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测IgM抗体,能很好地完成血清学诊断。依据单个样本中存在IgM抗体,可以推定诊断为黄热病;依据急性期到恢复期配对样本的IgM滴度上升,或者恢复期早期到晚期样本的IgM滴度下降,可以确诊。可实施特异性更高的中和试验,但需要专业实验室。(参见上文‘诊断’)

黄热病的治疗是支持治疗;尚无特异性抗病毒治疗。(参见上文‘治疗’)

与美国CDC、美国免疫接种实践咨询委员会(ACIP)和世界卫生组织(WHO)一致,我们推荐对去非洲和南美洲黄热病流行区的旅行者和当地居民注射黄热病疫苗(Grade 1A)。9月龄以上的个体均可接种。(参见上文‘预防’‘接种对象’)

接种17D疫苗的严重不良事件罕见,包括两种综合征,黄热病疫苗相关嗜神经型疾病(YEL-AND)和黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病(YEL-AVD)。在美国,据估计,平民旅行者的YEL-AND和YEL-AVD发病率分别为0.8/100,000和0.4/100,000,不过,在老年人、免疫调节异常者中,该风险较高,此外,在年轻女性中,风险也可能较高。在流行国家疫苗接种运动期间,严重不良事件已经显著少见。在安哥拉的持续流行期间,有多例黄热病病例已经被输出到包括中国在内的多个国家。这表明未接种疫苗就去疫区旅行十分危险,并且该病毒具有全球传播的风险。(参见上文‘不良反应’)

一些黄热病流行地区的国家要求旅行者入境前取得国际疫苗接种证书,作为接种过黄热病疫苗的证据。此外,一些黄热病流行区域以外的国家也要求近期去过流行区域国家旅行的个体在入境前提供免疫接种的证明。国际免疫接种证书的有效期为10年;要求每10年换发证书时加强注射0.5mL疫苗。(参见上文‘免疫接种认证’)

单剂疫苗接种后获得的免疫力持久。2014年5月,世界卫生大会采纳推荐,将国际卫生条例中10年加强免疫的要求在2016年6月前删除。在此之前,去往具有黄热病疫苗接种入境要求国家的旅行者在之前的10年内必须接种过一剂黄热病疫苗。2015年6月,美国ACIP发布推荐指出,对于多数旅行者来说,接种单剂黄热病疫苗的基础免疫就已足够;对于面临风险的实验室人员和某些特定的旅行者,ACIP确实推荐接种额外剂量的黄热病疫苗。(参见上文‘接种对象’)

疫情暴发时采取分割剂量接种策略可以扩大黄热病疫苗供应。2016年WHO免疫接种战略咨询专家组声明,接种1/5的标准剂量疫苗足以防护黄热病至少12个月;在疫苗供应受限的紧急情况下,该专家组提倡对≥2岁的个体短期采取这种措施。(参见上文‘疫苗分割接种应对疫情暴发’)

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