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宫颈癌(HPV)疫苗接种

引言

人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)是一种性传播病原体,会引起男性和女性的肛门生殖器疾病和口咽疾病。几乎所有宫颈癌都由高危HPV基因型的持续性病毒感染所致。全世界约70%的宫颈癌由高危HPV基因型16和18(或HPV 16型和18型)导致,还有20%由HPV 31、33、45、52和58型导致。HPV 16型和18型还导致近90%的肛门癌,并导致很大比例的口咽癌、外阴癌、阴道癌和阴茎癌。HPV 6型和11型导致约90%的肛门生殖器疣。

已研发出疫苗来防止获得HPV感染,并防止发生后续HPV相关疾病。本专题将涵盖常规免疫接种推荐、特殊患者人群疫苗接种以及疫苗安全性相关的问题。

HPV感染的自然病程、流行病学和疾病相关性将在别处讨论。(参见“人乳头瘤病毒感染:流行病学及其与疾病的关联”)

可用疫苗临床上已研发出3种不同疫苗,其所覆盖和针对的HPV亚型数量不同,但并非所有地区都能获得所有HPV疫苗:

四价HPV疫苗(Gardasil)针对HPV 6、11、16和18型。

九价疫苗(Gardasil 9)除了针对与四价疫苗相同的HPV亚型(6、11、16和18型),还针对31、33、45、52和58型。

二价疫苗(Cervarix)针对HPV 16型和18型。

美国目前只有九价疫苗。其他地区的医生应该确认当地可用的疫苗情况。

剂量和给药相关信息将在别处讨论。(参见下文‘接种’)

这些都是预防性疫苗,旨在预防初始HPV感染和随后的HPV相关病变。治疗性疫苗正在研发中,尚不能用于临床,设计用于诱导已有HPV相关病变消退[1]。

依据

女性 — 接种九价、四价或二价HPV疫苗能够安全预防持续性HPV感染所致癌症,直接造福女性接种者。这种预防作用在宫颈癌中最为显著且研究最透彻,宫颈癌是全世界最常见的女性癌症之一。全球约70%的宫颈癌由HPV 16型和18型导致(3种HPV疫苗都能预防这两种亚型),还有20%由HPV 31、33、45、52和58型导致(九价疫苗才能预防这些HPV亚型)。HPV 16型和18型还导致将近90%的肛门癌,以及很大比例的阴道癌、外阴癌和口咽癌。接种四价或九价HPV疫苗还能预防肛门生殖器疣(其中90%由HPV 6型和11型导致);虽然属于良性病变,但可导致躯体并发症和心理并发症,而且治疗失败率较高。HPV疫苗接种的不良反应一般仅限于轻度局部反应。下文将讨论疫苗的效力和安全性。(参见下文‘效力’‘疫苗安全性’)

女性HPV相关疾病和HPV感染负担的详细内容参见其他专题。(参见“人乳头瘤病毒感染:流行病学及其与疾病的关联”)

不同的建模研究概述了接种HPV疫苗的潜在益处,对于推荐年龄范围内的女性来说,接种HPV疫苗符合成本效果[2-6]。一项研究提示,如果对美国所有12周岁女孩接种疫苗,每年将会预防200,000余例HPV感染、100,000余例异常宫颈细胞学检查结果,以及3300余例宫颈癌(若继续按照当前推荐进行宫颈癌筛查)[2]。女性疫苗接种率较高的情况下,证据表明年龄相仿的男性也会获得群体免疫,表现为生殖器疣减少[7]。

男性 — HPV疫苗接种能够安全预防持续性HPV感染所致癌症,从而直接造福男性接种者。HPV 16型和18型导致近90%的肛门癌,还可导致很大比例的口咽癌和阴茎癌。接种九价或四价疫苗还能预防肛门生殖器疣,其中90%由HPV 6型和11型导致。男性HPV相关癌症和癌前病变的总体负担低于女性宫颈癌的负担。不过,虽然HPV疫苗接种对男性的直接绝对益处小于女性,但由于群体免疫带来的额外群体益处且HPV疫苗安全性已获证实,男性接种疫苗的总体益处超过其潜在风险。(参见下文‘疫苗安全性’‘效力’)。

男性HPV相关疾病和HPV感染负担的详细内容参见其他专题。(参见“人乳头瘤病毒感染:流行病学及其与疾病的关联”)

不同的模型表明,相比于只对女性接种疫苗,对男女均接种疫苗更有益于减少HPV感染及相关疾病,不过男性接种的成本效果不及女性[8-14]。然而,影响男性疫苗接种的不同变量存在不确定性,因此限制了成本效果分析。这些变量包括疫苗的效力和保护持续时间、女性的疫苗覆盖率、群体免疫的作用、所含的健康结局范围,以及HPV相关疾病对生存质量的影响[15]。

特别是许多模型发现,当女性的疫苗接种率较低时,男性接种疫苗的成本效果较高。这是因为此时女性接种疫苗带来的群体保护作用较少,所以男性接种疫苗会获得更多直接益处。一项采用荷兰人群数据的研究表明,若女孩和年轻女性的疫苗接种率达到60%和90%,男性HPV相关癌症的负担估计将分别降低37%和66%,但许多地区的女性疫苗接种率远低于60%[13]。此外,即使女性疫苗接种率高至足以对男性提供防护,其对男男性行为者(men who have sex with men, MSM)的效果也极小,MSM发生HPV相关肛门癌和前期病变的几率远高于异性恋男性。

资源有限的情况下,专家组推荐公共卫生工作的重点主要是年轻女性疫苗接种,此类人群接种HPV疫苗的绝对益处和成本效果最高。

接种

适应证和年龄范围 — 与美国免疫接种实践咨询委员会(Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP)一致,我们推荐对所有女性和男性进行常规HPV疫苗接种[16-19]。ACIP推荐的疫苗接种年龄范围如下:

女性–推荐在11-12岁时接种HPV疫苗。也可从9岁开始接种HPV疫苗,还推荐之前未接种或未完成整个疫苗系列接种的13-26岁女性补种。

男性–推荐在11-12岁时接种HPV疫苗。也可从9岁开始接种HPV疫苗,还推荐之前未接种或未完成整个疫苗系列接种的13-21岁男性补种。

对于22-26岁男性,若他们是MSM或免疫功能受损者(包括HIV感染的男性),则推荐补种HPV疫苗。如果不是,则推荐这一年龄范围的男性“允许使用”HPV疫苗。“允许使用”是指推荐使用该疫苗,但不认为其优先程度足以纳入常规疫苗接种计划。患者的医疗保险提供方可能不会为“允许使用”的疫苗推荐付费。

不推荐对26岁以上的个体常规补种HPV疫苗,主要原因是既往暴露于HPV疫苗所覆盖亚型的可能性随年龄增长而增加,这会降低潜在的个体获益,从而降低HPV疫苗接种的成本效果。然而,对于这一年龄范围的某些个体,例如先前没有性经历或确实终身互为单一性伴侣,既往HPV暴露的风险可能很低。我们会为这类个体接种HPV疫苗,因为认为此类个体未来面临HPV暴露风险时疫苗接种可以提供保护;研究表明对于年龄较大的女性,接种HPV疫苗具有免疫原性而且安全有效[20-23]。然而,临床医生和患者应该了解,保险提供方或其他支付方可能不会为26岁以上个体接种HPV疫苗付费。

这些推荐与美国其他专家组的推荐一致,包括美国儿科学会(American Academy of Pediatrics, AAP)、美国家庭医师学会(American Academy of Family Practice, AAFP)、美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)、美国癌症协会(American Cancer Society, ACS)和国际乳头瘤病毒学会[24-28]。这些推荐还与美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)宫颈癌预防指南对资源丰富情况下的推荐基本一致[29]。

其他专家小组对资源有限情况下的推荐略有不同。WHO推荐HPV疫苗接种计划的主要目标是9-14岁女性;并推荐只在下述情况中,当地公共卫生项目才应推荐年龄较大的女性接种HPV疫苗:经济上可负担且符合成本效果,以及不会分散用于主要目标人群接种或宫颈癌筛查的资源[30]。ASCO对资源有限情况下所做的推荐相似[29]。

最佳时间 — 在推荐的年龄范围内,HPV免疫接种的最佳时间为个体首次发生性行为前。关于男性和女性中疫苗效力的临床试验数据提示,HPV疫苗免疫接种对未感染HPV的个体(例如“从未感染过HPV”者)最有效。对于既已存在的疫苗所覆盖HPV亚型感染或相关疾病,现有HPV疫苗既不能治疗,也不能加速清除。(参见上文‘适应证和年龄范围’)

有性行为的个体仍应进行符合相应年龄推荐的疫苗接种。巴氏试验结果异常史、生殖器疣史和HPV感染史都是HPV免疫接种的禁忌证[17]。然而,对于已感染1种或多种HPV疫苗所覆盖亚型的个体,免疫接种的益处较少。(参见下文‘既存HPV相关疾病’)

疫苗的选择 — 并非所有地区都能获得所有HPV疫苗。如果没有花费和可用性方面的问题,我们推荐接种九价疫苗。从2017年开始,美国只有九价疫苗上市。相比于四价和二价疫苗,九价疫苗覆盖的HPV亚型更多,因此能预防更多的宫颈癌。尚不清楚男性接种覆盖HPV亚型更广的九价疫苗(而不是四价疫苗)能否大幅提高男性癌症预防效果,但很可能通过群体免疫间接地进一步降低女性宫颈癌风险。

一般来说,应尽量使用相同的疫苗制剂完成系列接种。然而,如果不知道或无法获得最初使用的HPV疫苗剂型,或者如果处方集正引入九价疫苗,则可使用另一种HPV疫苗制剂完成系列接种[18]。

免疫接种计划 — 在美国,推荐的接种方案取决于患者开始接种疫苗时的年龄[16,17,19]:

15岁前开始疫苗系列接种的个体–应在首次以及之后6-12个月时,接种2剂HPV疫苗。

若在接种第1剂后不到5个月时接种第2剂,则应在接种第2剂后最少12周且接种第1剂后最少5个月时复种1剂。

15岁或之后开始疫苗系列接种的个体–应该在首次以及之后1-2个月(常为2个月)和6个月时,接种3剂HPV疫苗。

前2剂之间的最短间隔为4周,第2剂与第3剂之间的最短间隔为12周,第1剂与第3剂之间的最短间隔为5个月。如果接种的时间间隔较短,应该在距上一次接种时间超过了推荐的最短间隔时复种1剂。

免疫功能受损的患者–不考虑年龄因素,应在首次以及之后1-2个月和6个月时,接种3剂HPV疫苗。(参见下文‘免疫功能受损的宿主’)

ACIP推荐的这种疫苗接种计划与WHO免疫战略咨询专家组(Strategic Advisory Group of Experts on Immunizations, SAGE)推荐的相同[31]。其他许多国家对2剂疫苗系列接种做出了类似推荐。美国境外的从医者应该参考当地指南,了解所在国推荐的免疫接种计划。

HPV疫苗可以同时与其他适龄疫苗在不同解剖部位安全接种。在接种HPV疫苗的同时接种某些其他疫苗,即破伤风、无细胞百日咳和白喉三联疫苗以及脊髓灰质炎灭活疫苗,似乎并不损害机体对HPV疫苗或同时接种其他疫苗的免疫应答[32,33]。

虽然最初的临床疗效研究已评估3剂疫苗接种方案(参见下文‘效力’),但随后的研究发现,相比于较大龄女性接种3剂疫苗(临床试验已证实该人群中的疫苗效力),年轻个体接种2剂疫苗的免疫原性相似或更强[34-39]。此外,对于四价疫苗,接种2剂与接种3剂对预防生殖器疣的效力相当[40,41]。尚无研究直接评估少于3剂接种对预防宫颈肿瘤病变的效力。对于15岁及以上人群,仍然推荐接种3剂HPV疫苗,因为该人群对HPV疫苗接种的免疫应答较低。

支持使用2剂疫苗接种方案的证据有:一项试验随机分配1518名受试者按不同方案接种九价疫苗,间隔6个月或12个月接种2剂疫苗的9-14岁男孩和女孩与6个月接种3剂疫苗的16-26岁女性相比,前者中疫苗所覆盖HPV亚型的抗体滴度始终更高[37]。该试验还分配了一组9-14岁女性队列接种3剂疫苗;在该年龄组女性中,接种2剂疫苗者与接种3剂疫苗者的抗体应答通常相当,接种2剂疫苗者针对疫苗覆盖的许多亚型的抗体滴度趋于更高。

虽然尚未开展效力研究来直接评估2剂疫苗接种方案,但一篇纳入两项试验数据的事后分析表明,接种2剂疫苗能够有效预防HPV感染,这两项试验探讨了基线时无HPV 16型或18型感染的年轻女性(15-25岁)接种二价HPV疫苗[42]。在随访至少12个月的女性中,按计划接种3剂疫苗者与只接种2剂疫苗者相比,疫苗预防6个月持续性HPV 16型或18型感染的效力没有差异,分别为89%和90%。

观察性研究调查了接种不同剂次疫苗的效果,但很难进行评估,主要原因是存在许多无法衡量的混杂因素。一项观察性研究纳入了超过100万名瑞典女性,发现接种2剂四价疫苗可以明显防护生殖器疣,但完成3剂疫苗接种的防护作用略微更佳:3剂疫苗接种者为128次事件/100,000人年,2剂疫苗接种者为174次事件/100,000人年,而未接种者为528次事件/100,000人年[40]。一项来自丹麦的类似研究显示,接种3剂四价疫苗者的生殖器疣总体风险也低于接种2剂者,但当接种2剂疫苗者的接种间隔为至少6个月时,2剂疫苗与3剂疫苗降低生殖器疣风险的效果相当[41]。

漏种 — 患者通常未按时间表进行免疫接种[43]。ACIP推荐,无论疫苗系列接种中断了多长时间,都可继续接种,而无需重新开始系列接种。

疫苗接种后须知 — 由于接种任何疫苗后都可能发生晕厥,尤其是接种HPV疫苗,所以推荐在接种HPV疫苗后15分钟的常规等候期间,保持坐位或仰卧位[17]。这可降低晕厥及后续损伤的风险。(参见下文‘疫苗安全性’)

不必要的评估

疫苗接种前评估 — 接种HPV疫苗无需特殊评估。免疫接种前无需进行血清学检测或HPV DNA检测[17]。也没必要进行妊娠试验。

疫苗接种后血清学 — 虽然可在疫苗接种后测定抗体滴度以监测免疫状态,但没有证据表明这种做法有助于确定哪些个体可以得到疫苗针对性HPV亚型感染的免疫保护。

疫苗复种的有限益处 — 经证实,HPV疫苗针对HPV相关疾病的保护作用持久,没有证据显示有复种的必要。(参见下文‘保护持续时间’)

对于已经使用二价或四价疫苗(针对最常见的高风险HPV类型)完成HPV疫苗系列免疫接种的患者,使用九价疫苗复种的个体获益可能不明显,不建议这样做。(参见上文‘可用疫苗’‘效力’)

特殊人群

妊娠期或哺乳期女性 — 由于安全性信息有限,不推荐妊娠期间接种HPV疫苗;然而,在这种情况下无意接种疫苗的相关数据越来越多且让人放心。因此,如果女性开始疫苗系列接种后才发现已经妊娠,应告知现有证据提示疫苗接种后,不良妊娠结局风险没有任何增加,以便消除接种者的疑虑。尽管如此,仍应推迟剩下的疫苗系列接种,直至该女性不再处于妊娠状态。这方面内容将在别处详细讨论。(参见“妊娠期免疫接种”,关于‘人乳头瘤病毒’一节)

亚单位疫苗不影响母乳喂养婴儿的安全,因此哺乳期女性可以进行HPV系列免疫接种。

在美国,九价疫苗生产商维护了一个登记系统,以监测妊娠女性HPV疫苗暴露后的胎儿结局[17,18];产前暴露于九价疫苗可以拨打800-986-8999报告。

既存HPV相关疾病 — 有生殖器疣病史、HPV阳性检测结果,或者宫颈、阴道、外阴或肛门细胞学异常,都提示既往感染HPV,但不一定是HPV疫苗所覆盖的HPV亚型感染。对于有HPV既往感染证据且在推荐年龄范围内的个体,仍然推荐接种疫苗,因为接种疫苗对未感染的疫苗株HPV病毒仍有防护作用[16,17]。

但应当告知这些患者,接种疫苗对既有的HPV感染或HPV相关疾病并无治疗作用,而且HPV疫苗接种的潜在益处不如首次性行为之前接种那么大。(参见上文‘最佳时间’)

免疫功能受损的宿主 — 免疫功能受损患者发生HPV相关疾病的风险特别高,尤其是移植受者和CD4细胞计数低于200/μL的HIV感染者[44]。如果免疫功能受损患者到26岁还未接种疫苗,则推荐都按3剂疫苗接种方案(起始时、之后1-2个月时及6个月时)接种HPV疫苗。需要采用这种3剂方案的免疫功能受损情况包括:B淋巴细胞抗体缺乏、完全或部分T淋巴细胞缺乏、HIV感染、恶性肿瘤、移植、自身免疫性疾病和免疫抑制治疗。

尚无数据显示免疫功能受损宿主接种HPV疫苗的直接效力。然而,研究已探讨HPV四价疫苗用于感染HIV的成年男性[45]、感染HIV的16-23岁女性[46,47]以及感染HIV的7-12岁男孩和女孩[48],结果表明该疫苗对这些人群具有免疫原性且安全。一些研究[49]显示在HIV感染情况下,接种HPV疫苗后患者产生的免疫应答强度更低、持续时间更短,但不是所有研究都有此发现[50]。针对其他免疫功能受损人群的研究还在进行中。

移植受者接种HPV疫苗将在别处详细讨论。(参见“实体器官移植候选者与受者的免疫接种”,关于‘人乳头瘤病毒’一节“造血干细胞移植候选者和移植受者的免疫接种”,关于‘人乳头瘤病毒’一节)

对于检测和治疗这些高风险人群的HPV相关疾病,癌症筛查仍有重要作用。(参见下文‘癌症筛查的重要性’)

效力和免疫原性

免疫原性 — 报道称接种九价、四价和二价疫苗后抗体应答极好,女性接种者和男性接种者的血清转化率分别为93%-100%和99%-100%[51-55]。疫苗在较年轻者中诱导的抗体滴度通常高于年龄较大者。虽然尚未明确提供免疫防护的最小阈值滴度,但已表明既往暴露所产生的血清转化能够降低HPV相同亚型新发感染的风险[56,57]。这表明自然感染所致的抗体滴度(比疫苗研究诱导出的滴度低一个数量级)可提供一定程度的保护,以防再次感染相同亚型的HPV。

最初的效力试验仅针对15岁及以上且有性行为的女性,而针对男性和更年轻女性开展的免疫学“衔接性”研究表明了疫苗的安全性和免疫原性,因此支持将疫苗用于这些其他人群。无论接种这3种疫苗中的哪一种,疫苗覆盖的所有HPV亚型抗体几何均数滴度(geometric mean titers, GMT)在9-15岁女性中通常是16-26岁女性的2倍[53,58-62]。与此类似,9-26岁男性接种疫苗后抗体GMT与16-26岁女性至少相当[53-55,59]。

一项研究头对头比较了四价与二价HPV疫苗用于18-45岁女性的免疫原性,结果发现在所有年龄层中,接种二价疫苗诱导出针对HPV 16型和18型的血清中和抗体GMT分别是四价疫苗的2.3-4.8倍和6.8-9.1倍[63]。然而,诱导出针对HPV 16型和18型的更高血清滴度能否影响免疫保护的程度和持续时间,目前仍不清楚。

效力

宫颈、阴道和外阴疾病 — HPV疫苗接种能够有效预防宫颈疾病,包括宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)2级或3级(即CIN2或CIN3)和原位腺癌[64]。使用四价、九价和二价疫苗的大型随机试验表明了这一点;如下所述,一些地区的人群数据报告显示,广泛接种四价HPV疫苗后宫颈疾病发病率下降,因此也支持这一点。此外,已表明四价和九价HPV疫苗可以降低1-3级阴道上皮内瘤变(vaginal intraepithelial neoplasia, VAIN)和1-3级外阴上皮内瘤变(vulvar intraepithelial neoplasia, VIN)的发病率。在无既往HPV感染的人群中,疫苗效力最大。

在HPV疫苗的大型许可试验中,研究者通过血清学检测和宫颈标本DNA检测来确定基线HPV感染状态。如下所述,HPV疫苗对总体试验人群的效力始终低于从未感染HPV的人群(即,无基线HPV感染的人群)。这反映了事实上许多受试者已有性行为,而且先前感染了疫苗所覆盖的HPV亚型;这也强调了在开始性行为之前接种疫苗以获得最佳效果的重要性。(参见上文‘最佳时间’)

四价HPV疫苗

–两项大型随机双盲试验针对17,000余名15-26岁女性,比较了四价HPV疫苗与安慰剂[58,65]。3年后,四价HPV疫苗预防其覆盖的HPV亚型所致CIN2或更严重疾病的效力为:

在从未感染HPV的人群中为97%-100%

在总体人群中为44%

四价HPV疫苗预防VIN2/3以及VaIN2/3的效力相似:在从未感染HPV的人群中为100%,在总体人群中为62%[58]。

九价HPV疫苗

–一项国际性随机试验针对约14,000名16-26岁女性,比较了九价疫苗与四价疫苗[66]。对于HPV 31、33、45、52和58型(四价疫苗未覆盖这些亚型)相关的CIN2或更严重疾病、VIN2/3以及VaIN2/3,九价疫苗的预防效力为:

在从未感染HPV的人群中为97%

在参与研究的总体人群中,接种九价疫苗的女性与与接种四价疫苗的女性相比,宫颈、阴道和外阴高级别病变的发生率相同(两组均为14例/1000人年)。

二价HPV疫苗

–两项大型随机试验针对15-25岁女性,比较了二价HPV疫苗与安慰剂或非HPV对照疫苗[67,68]。这两项试验均表明,从未感染HPV患者的疫苗效力较高。例如,其中一项试验纳入近16,000名女性,二价HPV疫苗预防其所覆盖HPV亚型导致CIN2或更严重疾病的效力为:

在从未感染HPV人群中为93%

在总体人群中为53%

HPV疫苗接种似乎也能安全有效预防年龄较大女性以后发生感染和宫颈疾病,但其总体获益低于较年轻的女性[20,21,69]。一项试验纳入5752名25岁以上的女性,将其随机分配给予二价疫苗或安慰剂,平均随访84个月,结果发现疫苗对于复合终点的总体效力为22%;复合终点为预防6个月持续性宫颈HPV 16型或18型感染,或者疫苗所覆盖HPV亚型相关的CIN1或更严重疾病[20,21]。既往无HPV感染史且接受了3剂疫苗的女性中,疫苗效力为91%。

从临床试验以外情况下收集到的数据也同样有利,显示HPV疫苗加入国家免疫接种计划后,HPV相关宫颈疾病的患病率降低[70-76]。例如,2007年澳大利亚实施的国家计划对12-26岁女性接种四价疫苗,因此疫苗覆盖率较高,尤其是在18岁以下女性中。一项研究纳入了澳大利亚维多利亚州宫颈细胞学登记数据,上述疫苗接种计划开始后2年内与开始前4年相比,18岁或以下女孩的高级别宫颈鳞状上皮内病变发病率逐渐下降[70]。疫苗接种情况欠佳的情况下,也观察到宫颈疾病减少。例如,美国新墨西哥州的疫苗接种率为17%-40%,一项来自该地区的研究发现,15-19岁女性的CIN发病率在2007-2014年持续下降,CIN2和CIN3的发病率每年分别降低10%和40%[76]。虽然上述许多研究并未正式探讨个体接种状态或接种的HPV亚型与发病的关联,但这些研究表明广泛的疫苗接种与HPV相关疾病的人群减少有关,该现象符合HPV疫苗临床试验所观察到的效力,并且可能反映了疫苗的群体免疫作用。

HPV疫苗接种的所有许可试验和多数观察性数据描述了按计划进行3剂疫苗系列接种的结果。接种少于3剂疫苗的结果将在别处讨论。(参见上文‘免疫接种计划’)

肛门疾病 — 相比于HPV疫苗对宫颈疾病影响的数据,HPV疫苗对肛门上皮内瘤变(anal intraepithelial neoplasia, AIN)和肛门癌影响的数据更加有限,但这些数据表明HPV疫苗对男性的效力和对女性的预期效力。

一项计划的子研究纳入了602名16-26岁的MSM,这些个体曾经参与了一项四价疫苗的大型安慰剂对照试验,该子研究发现在从未感染HPV的男性中,四价疫苗预防HPV疫苗所覆盖亚型继发性AIN的效力为78%,而在总体人群中为50%[77]。

在女性中,虽然尚无HPV疫苗预防AIN的直接效力数据,但已表明接种二价HPV疫苗可以降低HPV 16型和18型肛门感染的发病率[78]。鉴于男性和女性的肛门癌大多与HPV 16型和18型相关,预计接种疫苗会对女性AIN和肛门癌发病风险产生有益影响[78]。

口腔疾病 — 虽然有数据表明HPV疫苗可以对口腔疾病产生影响,但这些数据局限于表明接种后口腔HPV感染减少的研究[79,80]。例如,一项在哥斯达黎加开展的试验纳入了7466名女性,最初旨在评估二价HPV疫苗预防宫颈HPV疾病的效力,随机分配接种二价HPV疫苗的受试者与接种甲型肝炎疫苗的对照者相比,接种后4年前者口腔标本可检出HPV 16型或18型的人数(2910例中有1例)少于后者(2924例中有15例)[79]。据估计,疫苗预防口腔HPV感染的效力为93%。但尚未评估HPV疫苗接种能否防止发生HPV相关口咽癌。

肛门生殖器疣 — 纳入女性和男性的临床试验表明了四价HPV疫苗预防肛门生殖器疣(尖锐湿疣)的效力,此类疾病最常由HPV 6型和11型导致。由于九价HPV疫苗也能预防这些HPV亚型,所以预计九价疫苗的效力相似。二价HPV疫苗并不针对这些HPV亚型,因此不能预防肛门生殖器疣。

一项纳入16-24岁女性的大型随机试验发现,四价HPV疫苗预防外阴和阴道湿疣的效力如下:在从未感染HPV的受试者中(入组时没有证据表明HPV疫苗所覆盖的亚型感染)为100%,而在总体人群(入组时有或无HPV感染)中为70%-78%[58]。与之类似,一项安慰剂对照随机试验纳入了4000余名16-26岁男性,四价HPV疫苗预防外生殖器疣的效力如下:在从未感染HPV的受试者中为90%,而在总体人群中为66%[77]。

观察性研究也表明,接种四价HPV疫苗可以预防肛门生殖器疣[81-85]。例如,一项研究纳入了近400,000名出生于1989-1999年的丹麦女性,接种四价HPV疫苗大幅降低了发生生殖器疣的风险(平均随访3.5年后发现,248,403例接种者中有229例 vs 151,367例未接种者中有2241例)[84]。在多个国家(包括澳大利亚[82,83]和美国[85,86])的年轻女性和年轻男性中,肛门生殖器疣发病率下降还与疫苗可用性存在时间关联。

其他HPV相关疾病 — HPV疫苗接种可能影响复发性呼吸道乳头瘤样增生的疾病负担,该病是儿童的一种良性但有疾病表现的喉肿瘤,可能是其母亲感染了HPV(通常是6型和11型),孩子在出生通过产道时获得了该病毒而引起。一项澳大利亚的研究显示,针对女性实施全国四价HPV疫苗接种计划后,在5-9岁儿童中,复发性呼吸道乳头瘤样增生的发病率从0.16例/10万名儿童降低至0.02例/10万名儿童[87]。所有病例都是未接种HPV疫苗女性的后代。

保护持续时间 — 在HPV疫苗相关研究的整个过程中,HPV疫苗均显示出极长的保护持续时间。女性受试者直至接种疫苗后至少10年,仍能观察到疫苗持续预防高级别宫颈、阴道和外阴肿瘤[88-90]。也有报道称个体接种疫苗后最长达10年,抗体浓度仍维持在能防护HPV感染的水平[91-95]。值得注意的是,预防感染所需的精确抗体浓度尚不明确。随着疫苗研究中男女受试者随访时间延长,将来有望得到进一步的数据。

疫苗安全性所有疫苗都采用类似病毒衣壳的病毒样颗粒(virus-like particles, VLPs)。VLPs不含遗传物质,采用有良好安全记录的生物系统生产[96]。所有HPV疫苗的安全性都已获得大型临床试验证实,四价疫苗的大量许可后(获批和临床应用之后)数据支持这种安全性。

鉴于越来越多数据表明HPV疫苗的安全性,WHO全球疫苗安全咨询委员会声明HPV疫苗仍利大于弊[97]。此外,虽然个案报告指出HPV疫苗有害,但无生物学和流行病学证据,WHO全球疫苗安全咨询委员会予以驳斥。

四价疫苗(Gardasil) — 来自登记试验和许可后安全性监测系统的数据表明,除了注射部位轻微反应之外,HPV疫苗十分安全且耐受良好。疫苗接种后晕厥事件已成为潜在的严重不良反应,但它不是接种HPV疫苗所特有的,因为青少年接种其他疫苗后也可发生晕厥[98,99]。推荐在接种疫苗后等待一段时间,以尽量降低可能出现晕厥所致损伤的几率。(参见上文‘疫苗接种后须知’)

大型许可试验针对资源丰富和资源有限情况下的不同女性群体,评估了接种四价疫苗的安全性[58,65]。在这些研究以及针对男性开展的试验中,最常见的不良事件是注射部位轻微反应[77]。

随后,纳入已接种人群的观察性研究和监测系统支持四价疫苗接种的安全性[]。例如,在美国,向疫苗不良事件报告系统(Vaccine Adverse Event Reporting System, VAERS)上报的不良事件与许可前数据一致[98,100]。2006年6月至2013年3月,约5700万剂四价HPV疫苗分发到美国各地。在此期间,VAERS收到21,194例女性HPV免疫接种后出现不良事件的报告,其中绝大多数(92%)为轻微不良事件[100]。在严重不良事件中,最常报告头痛、恶心、呕吐、疲劳、头晕、晕厥及全身乏力。与年龄相仿人群使用其他疫苗相比,HPV疫苗引发吉兰-巴雷综合征的风险未升高[98]。

四价疫苗引发晕厥的风险似乎确有升高,但不明确这种现象是否为四价疫苗所特有。在美国,上报VAERS的四价疫苗接种后晕厥事件发生率高于总体的疫苗接种后晕厥发生率[98]。在报告的1896例晕厥事件中,15%造成跌倒或损伤。与之类似,一项行业赞助的研究纳入了一家大型医疗保健系统中近190,000名接种了至少1剂疫苗的女性,结果发现接种后一段时间内,在评估的265项诊断类别中,有10项(包括病毒感染、细菌感染、皮肤感染及先天性异常)而需急诊科就诊或住院的发生率高于后来的对照期[101]。一个独立安全委员会得出结论认为,与接种疫苗很可能相关的不良事件仅包括:接种当日的晕厥事件(OR 6.0,95%CI 3.9-9.2),以及接种后2周内的局部皮肤感染(OR 1.8,95%CI 1.3-2.4)。在也接受其他常规免疫接种的情况下,例如脑膜炎球菌疫苗,青少年晕厥发生率总体升高[98,99]。

最初似乎与疫苗相关的其他不良事件尚未得到进一步研究证实。尽管上报美国VAERS的四价疫苗静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)发生率高于其他疫苗,但截止2008年报道的31例血栓栓塞患者中,28例(90%)存在1项已知的危险因素,即使用含雌激素的避孕药或有凝血障碍家族史[98]。一项研究纳入了7家大型管理式医疗机构中的女性接种者,探讨了超过600,000例次四价疫苗接种后的不良事件,9-17岁女性接种疫苗后VTE风险的增加无统计学意义,但针对8例潜在VTE病例的个体评估表明,只有5例符合标准的病例定义,所有8例病例都存在其他已知的VTE危险因素,例如口服避孕药、凝血障碍、吸烟、肥胖或长期住院[102]。此外,一项研究纳入了160万丹麦女性,其中30%先前接种过四价HPV疫苗,新发VTE超过4000例,但接种疫苗与VTE无关[103]。

接种四价疫苗后也有全身性过敏反应的报道[98,104],但该风险尚未得到其他研究的证实。澳大利亚一项基于学校的大规模国家疫苗接种计划显示,全身性过敏反应的发生率为2.6例/100,000剂[104]。然而,后来认为其中一些病例并不是全身性过敏反应的表现,而且澳大利亚其他研究未证实这样高的发生率[105,106]。在美国VAERS监测系统中,只有10例满足预先定义的全身性过敏反应标准;总体危险度比为0.1例/100,000分销剂次[98]。(参见“疫苗引起的过敏反应”)

个案和散发病例报告曾使人们担忧接种HPV疫苗后,可能由此引起多发性硬化和其他脱髓鞘疾病,但更大型研究已反驳了这种担忧。一项研究纳入了近400万名瑞典和丹麦女性(10-44岁),如同计费代码(billing codes)证实,接种四价疫苗不出现脱髓鞘疾病,包括多发性硬化、视神经炎、横贯性脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎[107]。

九价疫苗(Gardasil 9) — 九价疫苗的许可后安全性数据比四价疫苗更少。两种疫苗的总体安全性相似,但九价疫苗引发轻微局部反应的几率可能更高。(参见上文‘四价疫苗(Gardasil)’)

一篇分析纳入了7项试验,共计15,000余名至少接种1剂九价疫苗的个体,结果发现最常见的不良反应为轻度或中度注射部位反应(疼痛、发红和肿胀)[108]。九价疫苗的上述不良反应发生率稍高于四价疫苗。九价疫苗与四价疫苗的全身性不良反应发生率相近,例如头痛、发热、恶心和头晕。严重不良反应发生率不到0.1%。

二价疫苗(Cervarix) — 大型安慰剂对照随机试验的数据提示二价HPV疫苗是安全的。例如,一项试验纳入了18,000余名15-25岁女性,发现接种疫苗者与安慰剂者的严重不良事件没有差异。来自美国的许可后数据很少;直至2015年,美国应用的几乎所有HPV疫苗都是四价疫苗。截止2011年9月,美国已有52例上报VAERS的二价疫苗接种后不良事件,其中98%视为不严重。

行为影响 — 一些针对青春期女孩父母的调查研究发现,父母担心青春期女孩接种HPV疫苗后会解除性抑制,特别是年龄较大的父母和少数族群父母[109,110]。研究尚未证实疫苗接种后危险性行为增加[111-113]。一项回顾性研究纳入了一家大型医疗保健系统登记的青春期前女孩,针对至少接种1剂HPV疫苗(n=493)或未接种HPV疫苗(n=905)的女孩,确定了妊娠检测、衣原体检测以及避孕咨询的综合发生率[111]。对基线医疗保健资源利用、种族和社会经济地位进行调整后,发现HPV疫苗接种与这些性行为相关结局的发生率增加无关。

向何处报告不良事件 — VAERS的其他数据可从网站获取。在美国,可访问网站(www.vaers.hhs.gov)或致电800-822-7967获取向VAERS报告不良事件的说明。

改善疫苗覆盖率的策略一些国家(例如澳大利亚、英国和丹麦)通过将HPV疫苗纳入到国家疫苗接种计划,实现了相对较高的完整剂次HPV疫苗接种率(>60%)[114-116]。美国HPV疫苗接种情况欠佳[117,118]。2015年,根据一项针对青少年(具有医护人员报告的疫苗接种记录)的国家调查结果,在13-17岁的女性和男性中,接种至少1剂的估计疫苗覆盖率分别为63%和50%,接种至少3剂(此时推荐所有接种者都接种3剂)的估计疫苗覆盖率仅分别为42%和28%[117]。一项更早的调查研究表明,不想让自己女儿接种疫苗的父母给出的前5大理由如下:不需要接种该疫苗、该疫苗未受推荐、担心疫苗安全性、不了解该疫苗或疾病,以及自己女儿没有性行为[100]。这种情况说明父母不了解HPV疫苗接种的理由,医护人员对孩子父母开展明确一致的疫苗接种教育十分重要。

缺乏接种机会似乎不是疫苗覆盖率较低的主要原因。调查显示未接种HPV疫苗的女性中,84%在至少1次就诊时接种了其他疫苗而未接种HPV疫苗[100]。某些人口统计亚组的疫苗接种率可能特别低。例如,一项纳入3253例15-25岁女性的调查研究表明,尽管84%的女性知晓HPV疫苗,但只有29%的女性称已开始接种HPV疫苗[119]。对于自述女同性恋者,知晓HPV疫苗的人中,只有9%进行了接种。

这些发现具有重大意义。一些专家估计,如果将美国女性HPV疫苗(二价或四价疫苗)完整剂次接种覆盖率增至80%,可在当前年龄≤12岁女孩一生中额外预防约53,000例宫颈癌[120]。可想而知,如果九价疫苗达到与上述相近的接种覆盖率,将会预防更多的宫颈癌。

为了提高HPV疫苗接种率,基于社区或基于实践的尝试性干预包括:患者提醒、医生重点干预(审查和反馈,或者提醒医生为患者接种的警报)、基于学校的疫苗接种项目,以及社会营销策略。一篇系统评价纳入了评估此类干预效果的研究,多数研究表明运用这些策略至少改善了1项HPV疫苗接种结局,例如开始或完成更多剂疫苗接种[121]。

癌症筛查的重要性

宫颈筛查 — 临床医生应明白,HPV免疫接种不能有效清除既已存在的HPV感染、生殖器疣或CIN,而且疫苗不能预防已知可致宫颈癌的所有亚型感染。因此,HPV疫苗接种状态并不影响宫颈癌筛查推荐。在美国,推荐所有女性在21岁时开始接受宫颈癌筛查(表 1)。应抓住预防性医疗保健就诊这一合适时机,根据女性年龄讨论并提供HPV疫苗接种和/或宫颈筛查[122]。有关宫颈癌筛查的详细信息参见其他专题。(参见“宫颈癌筛查”)

对于从未感染HPV且已接种九价疫苗(因此可预防90%的宫颈癌)的女性,尚不明确宫颈癌筛查的最佳方法,但在获得进一步数据及发布新筛查指南之前,应继续筛查所有已接种疫苗的女性。

肛门筛查 — 虽然尚无关于肛门癌前病变筛查的正式指南,但一些专科医生推荐,对于感染HIV的男女以及已知发生肛门癌风险较高的其他人群,应进行肛门细胞学筛查。(参见“宫颈上皮内瘤变:专业术语、发病率、发病机制和预防”“HIV and women”“HIV感染者的免疫接种”“肛管鳞状上皮内病变的诊断、筛查、预防和治疗”,关于‘筛查肛管SIL’一节)

学会指南链接部分国家及地区的学会指南和政府指南链接参见其他专题。(参见“Society guideline links: Immunizations in children and adolescents”“Society guideline links: Immunizations in adults”“Society guideline links: Cervical cancer screening and prevention”)

患者教育UpToDate提供两种类型的患者教育资料:“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂,相当于5-6年级阅读水平(美国),可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题;基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长,内容更深入详尽;相当于10-12年级阅读水平(美国),适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

基础篇(参见“患者教育:人乳头瘤病毒(HPV)疫苗(基础篇)”“患者教育:肛门与生殖器疣(基础篇)”“患者教育:宫颈刮片(基础篇)”“患者教育:7-18岁儿童的疫苗(基础篇)”)

高级篇(参见“Patient education: Human papillomavirus (HPV) vaccine (Beyond the Basics)”“Patient education: Genital warts in women (Beyond the Basics)”“Patient education: Cervical cancer screening (Beyond the Basics)”“Patient education: Vaccines for children age 7 to 18 years (Beyond the Basics)”)

总结与推荐

临床上已研发出3种人乳头瘤病毒(HPV)疫苗,但并非所有地区都能获得全部类型的HPV疫苗:

  • 四价疫苗(Gardasil)针对HPV 6、11、16和18型。
  • 九价疫苗(Gardasil 9)针对HPV 6、11、16、18、31、33、45、52和58型。
  • 二价疫苗(Cervarix)针对HPV 16型和18型。

自2016年底以来,美国市场上只有九价疫苗。(参见上文‘可用疫苗’)

接种九价、四价或二价HPV疫苗能够安全预防持续性高危HPV感染所致癌症,从而直接造福女性和男性接种者。HPV 16型和18型导致全世界约70%的宫颈癌和近90%的肛门癌,并导致很大比例的口咽癌、外阴癌、阴道癌和阴茎癌。四价和九价疫苗还能预防肛门生殖器疣,90%的肛门生殖器疣由HPV 6型和11型导致。男性发生HPV相关疾病的负担低于女性,因此HPV疫苗对男性的直接绝对益处更小,仅靠女性接种为男性带来间接益处是不完整的,男性接种会通过群体免疫带来额外人群益处。(参见上文‘依据’)

与美国免疫接种实践咨询委员会(ACIP)一致,我们推荐对女性(Grade 1A)和男性(Grade 1B)进行常规HPV疫苗接种。疫苗接种的推荐年龄范围如下:

对于女性–应在11-12岁时进行常规免疫接种,但也可从9岁时开始接种。对于先前未接种过疫苗的13-26岁女性,应该进行疫苗补种。

对于男性–应在11-12岁时进行常规免疫接种,但也可从9岁时开始接种。对于先前未接种过疫苗的13-21岁男性,应该进行疫苗补种。对于男男性行为者(MSM)和免疫功能受损的男性,应在不超过26岁时补种疫苗。

在推荐的年龄范围内,HPV免疫接种的最佳时间为个体首次发生性行为前。对于既往HPV暴露风险较低(如,之前无性行为或终身只有一名性伴侣)、但未来有暴露风险的年龄较大个体,也可以接种HPV疫苗。(参见上文‘适应证和年龄范围’‘最佳时间’)

如果没有花费和可用性方面的问题,我们推荐接种九价HPV疫苗,而不是其他HPV疫苗(Grade 1B)。对于在15岁之前开始任何HPV疫苗系列接种的个体,我们建议进行2剂,而不是3剂疫苗系列接种(Grade 2C),2次接种至少间隔6个月。对于15岁时及之后开始任何HPV疫苗系列接种的个体,我们建议接种3剂HPV疫苗,接种时间分别是首次、之后1-2个月时和6个月时。免疫功能受损的患者也应接受3剂疫苗系列接种。(参见上文‘免疫接种计划’)

妊娠期间通常避免接种HPV疫苗,因为其安全性信息有限;然而,在这种情况下无意接种疫苗的相关数据越来越多且让人放心。(参见上文‘妊娠期或哺乳期女性’)

据报道接种九价、四价和二价疫苗后抗体应答极好,女性接种者和男性接种者的血清转化率分别为93%-100%和99%-100%。疫苗在较年轻者中诱导的抗体滴度通常高于年龄较大者。(参见上文‘免疫原性’)

多中心双盲安慰剂对照试验证明四价、九价和二价HPV疫苗能有效预防其所覆盖HPV亚型导致的新发和持续性宫颈HPV感染,并能有效预防宫颈上皮内瘤变(CIN)。还证明四价和九价HPV疫苗能高效预防其所覆盖HPV亚型的相关阴道上皮内瘤变(VAIN)和外阴上皮内瘤变(VIN)。这两种疫苗均已证明能有效预防HPV 6型和11型相关生殖器疣。HPV疫苗试验也表明,MSM肛门上皮内瘤变(AIN)、女性肛门HPV感染以及女性口腔HPV感染均减少。(参见上文‘效力’)

来自登记试验和许可后安全性监测系统的数据表明,除了注射部位轻微反应之外,HPV疫苗十分安全且耐受良好。疫苗接种后晕厥事件已成为潜在的严重不良反应,但它不是接种HPV疫苗所特有的。(参见上文‘疫苗安全性’)

临床医生应当明白,HPV免疫接种不能有效清除既已存在的HPV感染、生殖器疣和肛门生殖器上皮内瘤变。HPV疫苗接种状态并不影响宫颈癌筛查推荐。 (参见上文‘癌症筛查的重要性’“宫颈癌筛查”)

 

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